AML1による胎児期血管新生、造血発生制御の分子機構の解明

阐明AML1调控胎儿血管生成和造血发育的分子机制

基本信息

批准号：
12215012
负责人：
渡邊利雄
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215012/
关键词：
転写因子 AML1 造血発生血管新生がん遺伝子遺伝子破壊マウス AGM領域 RUNX

项目摘要

互いに密接な関係にあると推定されている造血発生と血管新生の両者に共通する機構の実体は、依然として不明のままである。そこでこの問題を解明するために、一つの転写因子AML1を欠損したマウスに見られる胎児期血管新生と造血発生の二つの以上に関わる、共通の分子機構を明らかにすることを目的とした。血管発生をin vitroで見ることができるP-Sp領域の器官培養系ではAML1を欠損したマウスから成体型の造血発生が起きないと同時に血管新生が一切見られないことを明らかにした。次にこの血管新生の異常はAngiopoietin-1の添加で回復することを見出した。さらに、血管新生と造血発生との相互作用があることを想定し、AML1欠損マウスのP-Sp領域の器官培養系に造血幹細胞を添加したところAngiopoietin-1と同様に血管新生が回復された。これに加えて、造血幹細胞でのみAngiopoietin-1が発現していること、造血幹細胞を移植すると生体内で異所的に血管新生が起こることを示した。以上のことから、発生のある時期の特定の領域では造血幹細胞から供給されるAngiopoietin-1によって血管新生が起きているという、造血幹細胞の新しい機能を提唱した。この結果は高い評価を受けた。一方培養細胞における血管新生のモデルシステムを用い、転写因子AML1の機能阻害はこの細胞系の血管新生に対して抑制的に働くことを明らかにした。また、cDNA subtraction、cDNA Tipを用いた包括的解析によりAML1の標的遺伝子検索を行い、現在候補遺伝子を得つつある。

假定造血发育和血管生成共有的机制的性质仍然是彼此密切相关的。为了阐明这个问题，我们旨在阐明在一个转录因子AML1中缺乏小鼠中看到的胎儿血管生成和造血发育的两种或更多常见的分子机制。我们发现，在P-SP区域的器官培养系统中，在体外可以看到血管发育，在AML1缺乏的小鼠中未观察到成年造血性发育。然后发现，加入Angiopietin-1恢复了这种血管生成异常。此外，假设血管生成与造血发育之间存在相互作用，则将造血干细胞添加到AML1缺陷型小鼠的P-SP区域的器官培养系统中，而血管生成与Angiopoietin-1的恢复类似。此外，还表明，血管生成素-1仅在造血干细胞中表达，并且造血干细胞的移植在体内引起异位血管生成。从上面，我们提出了造血干细胞的新功能，其中造血干细胞提供的血管蛋白-1发生在某些发育的某些地区。这个结果受到了高度赞扬。另一方面，使用模型系统进行培养细胞中的血管生成，我们揭示了转录因子AML1的抑制作用抑制了该细胞系中血管生成的功能。另外，通过使用cDNA减法和cDNA尖端进行综合分析，目前正在获得候选基因，目前正在获得靶基因搜索AML1。