感染防御を担う活性酸素生成型食細胞NADPHオキシダーゼ活性化の分子機構

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NADPHオキシダーゼは活性酸素を生成する酵素であり、生成された活性酸素は感染防御において極めて重要な役割を担う。活性酸素生成型NADPHオキシダーゼのプロトタイプは食細胞に豊富に存在することから食細胞NADPHオキシダーゼとも呼ばれるが、その酵素本体は膜蛋白質gp91^<phox>であり、p22^<phox>と会合してシトクロムb_<558>を形成している。本酵素の活性化には、特異的アダプター蛋白質(p47^<phox>,p67^<phox>,とp40^<phox>:各々がSH3ドメインをもつ)が刺激依存性に細胞質から細胞膜に移行してシトクロムb_<558>と相互作用する必要がある。私共はオキシダーゼの活性化機構を研究し、平成15年度は以下のような成果を得た。(1)p47^<phox>は、1つには、刺激依存性にp22^<phox>と結合してオキシダーゼ活性化に関与する。このp47^<phox>-p22^<phox>間の結合様式について詳細に検討し、p47^<phox>の2つのSH3ドメインがp22^<phox>の1つのプロリン・リッチ領域を挟み込むように認識し、この認識様式がオキシダーゼ活性化に必須であることを明らかにした。(2)p47^<phox>のPXドメインのホスホイノシチド結合能が、p47^<phox>の膜移行及びオキシダーゼ活性化に必須であることを明らかにし、更に、このホスホイノシチド結合能はp47^<phox>のリン酸化により誘導されることを示した。(3)大腸上皮細胞において、局所感染防御に関与すると考えられる新規NADPHオキシダーゼNox1の活性化機構について検討し、その活性化には、私共が同定・クローニングした新規p47^<phox>のホモログ(p41^<nox>)、p67^<phox>のホモログ(p51^<nox>)及び低分子量Gタンパク質Racが必要であることを明らかにした。