発がんに関与する活性酸素生成型NADPHオキシダーゼ活性化の分子機構

活性氧生成NADPH氧化酶激活参与癌变的分子机制

• 批准号: 16021243
• 负责人: 住本 英樹
• 金额: $ 4.35万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021243/
• 关键词: 癌; 酵素; シグナル伝達; 脂質; 蛋白質

NADPHオキシダーゼは活性酸素を生成する酵素であり、生成された活性酸素は癌細胞の増殖・浸潤に関与すると考えられている。活性酸素生成型NADPHオキシダーゼのプロトタイプは食細胞に豊富に存在することから食細胞NADPHオキシダーゼとも呼ばれるが、その酵素本体は膜蛋白質gp91^<phox>であり、p22^<phox>と会合してシトクロムb_<558>を形成している。本酵素の活性化には、特異的アダプター蛋白質(p47^<phox>とp67^<phox>:各々がSH3ドメインをもつ)が刺激依存性に細胞質から細胞膜に移行してシトクロムb_<558>と相互作用する必要がある。私達はオキシダーゼの活性化機構を研究し、平成16年度は以下のような成果を得た。(1)食細胞オキシダーゼ(gp91^<phox>)活性化に必要なp47^<phox>とp22^<phox>の結合はp47^<phox>のSH3ドメインによる新規な認識様式によるものであること、この認識様式がオキシダーゼ活性化に必須であることを示し、更に、p47^<phox>-p22^<phox>複合体の立体構造をNMRにより決定した。(2)p47^<phox>のSH3よりも更にN末に存在する3アミノ酸が、p47^<phox>のp22^<phox>との結合や膜移行には必要ではないが、gp91^<phox>の活性化に必須であることを明らかにした。(3)NADPHオキシダーゼ(Nox)ファミリー(gp91^<phox>ホモログ)の1つNox1(大腸上皮細胞において局所感染防御に関与すると考えられる)の活性化において、低分子量Gタンパク質RacがNoxa1(私共が同定・クローニングした新規p67^<phox>のホモログ)に結合することでNox1を正に調節することを示した。(4)Nox3(Noxの1つ)は、p22^<phox>とヘテロダイマーを形成して恒常的にスーパーオキシドを生成すること、その活性にはRacは必要でないことを明らかにした。

NADPH is an enzyme involved in the production and proliferation of cancer cells. Active acid-producing NADPH is present in the cell, and its enzyme proper forms membrane protein gp91 <phox>and p22<phox><558>. The activation of this enzyme is dependent on stimulation, and specific protein (p47^<phox>and p67^<phox>: SH3) interactions are necessary for cytoplasmic and membrane migration<558>. In 2016, the following results were obtained: (1)The <phox>p47 ^<phox>-p22 ^complex was identified by NMR in order <phox>to determine the necessary <phox>structure of the p47^<phox>-p22^<phox>complex. (2)p47^<phox>SH3 ^+ N terminal existence 3 ^+ acid, p47^<phox>+ p22^<phox>+ binding membrane migration is necessary for activation of gp91^<phox>+. (3) Activation of NADPH (Nox) and NOx1(gp91<phox>) in the presence of low molecular weight G (NOX) and Noxa1(NOX <phox>1) in the presence of NOX1. (4)Nox3(Nox 1) <phox>is a constant activity that is necessary for Rac to be active.

项目成果

Solution Structure of the tandem SH3 domains of p47^<phox> in an autoinhibited form.

自抑制形式的 p47^<phox> 串联 SH3 结构域的溶液结构。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 279
• 作者: Yuzawa;S.;et al.
• 通讯作者: et al.

Superoxide(O_2) production at phagosomal cup/phagosome through βI PKC during FcγR-mediated phagocytosis in microglia.

小胶质细胞 FcγR 介导的吞噬作用期间，通过 βI PKC 在吞噬杯/吞噬体中产生超氧化物 (O_2)。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Immunology 173
• 作者: Ueyama;T.;Lennartz;M.R.;Noda;Y.;Kobayashi;T.;Shirai;Y.;Rikitake;K.;Yamasaki;T.;Hayashi;S.;Sakai;N.;Seguchi;H.;Sawada;M.;Sumimoto;H.;Saito;N.
• 通讯作者: N.

Binding of FAD to cytochrome b558 is facilitated during activation of the phagocyte NADPH oxidase, leading to superoxide production

• DOI: 10.1074/jbc.m309724200
• 发表时间: 2004-06-18
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Hashida, S;Yuzawa, S;Fujii, H
• 通讯作者: Fujii, H

Solution structure of atypical PKC PB1 domain and its mode of interaction with ZIP/p62 and MEK5

非典型PKC PB1结构域的溶液结构及其与ZIP/p62和MEK5的相互作用方式

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 279
• 作者: Hirano;Y.;et al.
• 通讯作者: et al.

Phosphorylation-dependent binding of 14-3-3 to Par3β, a human Par3-related cell polarity protein

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.01.115
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Izaki, T;Kamakura, S;Sumimoto, H
• 通讯作者: Sumimoto, H