ラットモデルを用いたヒト成人T細胞白血病に対する免疫療法の開発

使用大鼠模型开发成人 T 细胞白血病免疫疗法

• 批准号: 15025226
• 负责人: 大橋 貴
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025226/
• 关键词: HTLV-I; Tax; ATL; siRNA; DNA vaccine; animal model; CTL

ATLに対する免疫治療の可能性の検討を目的とし、ラットモデルにおいてATL細胞に類似するHTLV-I感染T細胞の樹立、およびその性状解析を行った。ATL細胞ではTaxの発現低下が特徴であることから、Taxを標的にしたsiRNAを用いて感染T細胞のTax発現抑制を誘導し、発現低下が感染細胞に及ぼす影響を解析した。はじめに、Taxに対するヘアピンsiRNA発現ベクターをラットHTLV-I感染T細胞株FPM1.BP細胞に導入し、Taxの発現が低下しているサブクローンを得た。この細胞はコントロール細胞と比較してヌードラットでの腫瘍形成能、および転移能が著しく低下している一方で、Tax発現DNAワクチンで誘導したTax特異的CTLに対する感受性も低下していることが確認された。この結果は、Taxの発現抑制により、HTLV-I感染T細胞が生体内での増殖・転移能を失うという感染細胞の生存に不利な変化を起こす一方で、宿主免疫系からのエスケープという有利な形質を獲得することを示すものと考えられる。本モデル系はATL発症過程での感染細胞の動態の一端を示している可能性が示唆され、ATLに対する免疫治療の効果検証に有用であると考えられた。また、Tax特異的CTLのHTLV-I感染者における役割を検討するために、骨髄非破壊的造血幹細胞移植後に寛解状態が得られたATL症例におけるCTLのエピトープを解析したところ、単一エピトープに対するCTLが生体内で活性化増殖し、それが徐々に落ち着いてくることが判明した。単一エピトープに対するCTLの選択的増殖はHIV-I感染の急性期やHAM/TSP患者等で認められる現象であり、ウイルスに対する免疫応答の強い活性化を反映すると考えられる。これらのCTLがGVL効果の一端を担っている可能性が示唆され、今後ラットモデルを用いたGVL効果の検証が重要であると考えられた。

The possibility of ATL immunotherapy is similar to that of HTLV-I infected T cells. ATL

项目成果

Nomura M., et al.: "Repression of Tax Expression Is Associated Both with Resistance of Human T-Cell Leukemia Virus Type-1-Infected T cells to Tax-Specific Cytotoxic T Lymphocytes Killing and with Impaired Tumorigenicity in a Rat Model."Journal of Virology

Nomura M.等人：“Tax表达的抑制与人类T细胞白血病病毒1型感染的T细胞对Tax特异性细胞毒性T淋巴细胞杀伤的抵抗力以及大鼠模型中致瘤性受损有关。”

HasegawaA, et al.: "Expansion of Human T-Cell Leukemia Virus-Type 1(HTLV-1)Reservoir in Orally Infected Rats : Inverse Correlation with HTLV-1-Specific Cellular Immune Response."Journal of Virology. 77. 2956-2963 (2003)

HasekawaA 等人：“口腔感染大鼠中人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 储存库的扩展：与 HTLV-1 特异性细胞免疫反应的负相关。”病毒学杂志。

Nishitsuji H. et al.: "Expression of small hairpin RNA by lentiviral-based vector confers efficient and stable gene-suppression of HIV-1 on human cells including primary non-dividing cells."Microbes and Ihfection. 6. 76-85 (2004)

Nishitsuji H. 等人：“通过基于慢病毒的载体表达小发夹 RNA，可以对人类细胞（包括原代非分裂细胞）进行有效且稳定的 HIV-1 基因抑制。”微生物和感染。

Liu H, et al.: "Suppression of HIV-1-replication by HIV-1-irrelevant CD8+ cytotoxic T lymphocytes resulting in preservation of persistently HIV-1-infected cells in vitro."Viral Immunology. 16. 381-393 (2003)

Liu H 等人：“通过与 HIV-1 无关的 CD8 细胞毒性 T 淋巴细胞抑制 HIV-1 复制，从而在体外保存持续感染 HIV-1 的细胞。”病毒免疫学。

Harashima N.et al.: "Graft-versus-Tax response in adult T-cell leukemia patients following hematopoietic stem cell transplantation."Cancer Research. 64. 391-399 (2004)

Harashima N.et al.：“造血干细胞移植后成人 T 细胞白血病患者的移植物抗税反应。”癌症研究。