ラットモデルを用いたヒト成人T細胞白血病に対する免疫療法の開発

使用大鼠模型开发成人 T 细胞白血病免疫疗法

• 批准号: 14030027
• 负责人: 大橋 貴
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030027/
• 关键词: HTLV-I; ATL; animal model; CTL; MHC-I

成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-I)感染者にはHTLV-I特異的CTLが存在するが、その生体内における抗腫瘍効果については不明な点が多い。本研究はATLに対する免疫治療の可能性を検討することを目的とし、各種HTLV-I抗原特異的CTLの生体内における抗腫瘍活性をラットのHTLV-I腫瘍モデルを用いて解析した。HTLV-I感染T細胞株(FPM1-V1AX)はTaxの発現は高いが、その他の抗原発現が抑制されている。この細胞の接種を受けた同系ラットはTaxとともにEnv特異的CTL活性を有していた。次に、Taxを免疫原にして、HTLV-I腫瘍に対するDNA、およびペプチドワクチンの有効性を評価した。本モデル系においては、Tax発現DNA投与によりTax特異的細胞傷害性T細胞(CTL)活性が誘導できる。このCTL細胞よりTax特異的CTL細胞株を樹立し、エピトープマッピングを行ったところ、主要エピトープの1つがTax180-188であり、このペプチドの免疫によりTax特異的CTL活性が誘導可能であることも示された。このエピトープは、以前にHTLV-I感染細胞で誘導したCTLが認識するものと同一であった。さらにTax発現DNA、あるいはTax180-188ペプチドで誘導した免疫T細胞をHTLV-I腫瘍モデルラットに移入したところ、T細胞を移入しない場合に認められる腫瘍形成と転移が抑制された。以上の結果から、HTLV-I腫瘍に対するDNAおよびペプチドワクチンの有効性が示唆された。また、低Env発現の状況でもEnv特異的CTLが誘導されていたことから、本モデル系が抗原発現の抑制が特徴であるHTLV-I感染細胞に対する免疫療法の開発にも応用可能であると考えられた。

The causes of adult T cell leukemia (ATL) include the presence of HTLV-I specific CTLs in individuals infected with ATL, and the presence of anti-tumor effects in individuals infected with HTLV-I. The aim of this study was to investigate the potential of ATL immunotherapy and to analyze the anti-tumor activity of CTLs specific for various HTLV-I antigens in vivo. HTLV-I infected T cell line (FPM1-V1AX) showed a high level of Tax production and a low level of inhibition of other antigen production. The cells were inoculated with tax-specific CTL activity. Second, tax immunogen, HTLV-I tumor response DNA, and selection criteria In this system, Tax-specific cytotoxic T cell (CTL) activity is induced by tax-specific DNA administration. Tax-specific CTL cell lines were established, and tax-specific CTL activity was induced mainly by tax-specific immune system. This laptop is the same as the one that previously recognized CTLs induced by HTLV-I infected cells. Tax discovery DNA, Tax180-188, induction of immune T cells, HTLV-I tumor migration, T cell migration, and tumor formation inhibition. The above results show that HTLV-I tumors are associated with DNA and DNA degradation. The induction of Env-specific CTLs under conditions of low Env expression is characterized by inhibition of antigen expression, and the development of immunotherapy against HTLV-I infected cells is possible.

项目成果

Ohashi T.: "Correlation of Major Histocompatibility Complex Class I Downregulation with Resistance of HTLV-1 Infected T cells to CTL Killing in a Rat Model"Journal of Virology. 76. 7010-7019 (2002)

Ohashi T.：“大鼠模型中主要组织相容性复合物 I 类下调与 HTLV-1 感染的 T 细胞对 CTL 杀伤的抗性的相关性”病毒学杂志。

Hasegawa A: "Expansion of Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1) Reservoir in Orally Infected Rats : Inverse Correlation with HTLV-1-Specific Cellular Immune Response"Journal of Virology. 77. 2956-2963 (2003)

长谷川 A：“口腔感染大鼠中人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 储存库的扩展：与 HTLV-1 特异性细胞免疫反应的负相关”病毒学杂志。