ケモカインを標的としたGVHDの回避と選択的GVL/T誘導法の開発

通过靶向趋化因子避免 GVHD 并开发选择性 GVL/T 诱导方法

• 批准号: 15025219
• 负责人: 松島 綱治
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025219/
• 关键词: GVHD; DC; Peyer's patch; CTL; CCR5

マウス急性GVHDモデルを用いて腸管GVHDの発症機序を解析した.ドナーCD8T細胞はGVHD早期にパイエル板,脾臓,リンパ節等の2次リンパ組織で増殖,エフェクター/メモリータープに分化し,GVHD後期において急激に腸管浸潤を開始することが明らかとなった.ドナーCD8 T細胞の腸管浸潤に伴い,陰窩部上皮細胞のアポトーシスが誘導されたことから,腸管GVHDの発症にドナーCD8 T細胞の浸潤が重要な役割を果たすことが示唆された.腸管に浸潤したドナーCD8 T細胞ではケモカインレセプターCX_3CR1,CXCR6及び腸管指向性接着因子α4β7インテグリンの発現が上昇しており,またそれぞれのリガンドであるFractal kine, CXCL16及びMAdCAM-1の腸管組織における発現を認めたことから、中和抗体を用いてドナーCD8 T細胞の腸管浸潤及び腸管GVHDの発症におけるこれらの分子の関与を検討した.抗Fractalkine抗体,抗MAdCAM-1抗体をGVHD後期に投与する事により,ドナーCD8 T細胞の腸管浸潤及び腸管上皮細胞のアポトーシスが有意に減少し,一方で脾臓,リンパ節,肝臓におけるドナーCD8 T細胞数に有意な差を認めなかった事から,CX_3CR1-Fractalkine及びα4β7-MAdCAM-1の相互作用を阻害する事により腸管GVHDを選択的に軽減できる事が明らかとなった.次に抗Fractalkine抗体及び抗MAdCAM-1抗体投与がGVL効果に及ぼす影響を検討した.腫瘍細胞P815(H2-d)をBDF1マウスに移入し,1日後にB6マウス脾細胞を移入したところ,コントロールとしたBDF1脾細胞移入群に比較し有意な生存延長を示し,このGVL効果は抗Fractalkine抗体及び抗MAdCAM-1抗体投与により腸管GVHDを軽減した群においても保存されていた.

マ ウ ス acute GVHD モ デ ル を with い て insufflate GVHD の 発 disease machine sequence analytical し を た. ド ナ ー CD8T cells は GVHD early に パ イ エ ル board, splenic, リ ン パ section such as two の リ ン パ organization で raised colonization, エ フ ェ ク タ ー / メ モ リ ー タ ー プ し に differentiation, GVHD late に お い て nasty shock に insufflate infiltrating を began す る こ と が Ming ら か と な っ た. ド ナ ー の insufflate CD8 T cell infiltrate に companion い, Yin fossa of epithelial cells の ア ポ ト ー シ ス が induced さ れ た こ と か ら, insufflate GVHD の 発 disease に ド ナ ー の CD8 T cell infiltrate が important な "を cut fruit た す こ と が in stopping さ れ た. Insufflate に infiltrating し た ド ナ ー CD8 T cells で は ケ モ カ イ ン レ セ プ タ ー CX_3CR1, CXCR6 and then び insufflate directivity factor alpha beta 4 7 イ ン テ グ リ ン の 発 now rising が し て お り, ま た そ れ ぞ れ の リ ガ ン ド で あ る highest-resolution kine, CXCL16 and び MAdCAM - 1 の bowel tissue に お け る 発 を now recognize め た こ と か ら, neutralizing antibody を い て ド ナ ー の insufflate CD8 T cell infiltrate and び insufflate GVHD の 発 disease に お け る こ れ ら の molecular の masato and を beg し 検 た. Fractalkine antibody, resisting MAdCAM - 1 antibodies を GVHD late に cast with す る matter に よ り, ド ナ ー の insufflate CD8 T cell infiltrate and び insufflate epithelial cells の ア ポ ト ー シ ス が intends to reduce し に, one party で splenic, リ ン パ section, a routine liver に お け る ド ナ ー CD8 Poor number of T cells に intentionally な を recognize め な か っ た matter か ら, CX_3CR1 - Fractalkine び alpha beta 4 and 7 - MAdCAM - 1 の interaction を resistance against す る matter に よ り insufflate GVHD を sentaku of に 軽 minus で き る matter が Ming ら か と な っ た. The effects of the subsequent administration of に anti-fractalkine antibody and び anti-madcam-1 antibody to がGVL に and ぼす を検 on を検 and た た. Swollen sores P815 cells (H2 - d) を BDF1 マ ウ ス に move し, 1st に B6 マ ウ を ス spleen cells into し た と こ ろ, コ ン ト ロ ー ル と し た BDF1 spleen cells into group of し intentionally な comparison に extended を し, こ の GVL unseen fruit は び Fractalkine antibodies and resisting and に MAdCAM - 1 antibodies Youdaoplaceholder0 た intestinal GVHDを軽 subtracts the た group にお て て て た preserves されて た た た.

项目成果

Ishida T, et al.: "Clinical significance of CCR4 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma : it close association with skin involvement and unfavorable outcome."Clin.Cancer Res.. 9(10pt1). 3625-3634 (2003)

Ishida T 等人：“成人 T 细胞白血病/淋巴瘤中 CCR4 表达的临床意义：它与皮肤受累和不良结果密切相关。”Clin.Cancer Res.. 9(10pt1)。

Zhang Y, et al.: "Mobilization of Dendritic Cell Precursors Into the Circulation by Administration of MIP-1α in Mice."J.Nati.Cancer Inst.. in press. (2004)

张 Y 等人：“通过在小鼠中施用 MIP-1α 将树突状细胞前体动员到循环中”，J.Nati.Cancer Inst.. 已出版（2004 年）。

Murai M, et al.: "Peyer's patch is the essential site in initiating murine acute and lethal graft-versus-host reaction."Nat Immunol. 4. 154-160 (2003)

Murai M 等人：“派尔氏集结是引发小鼠急性和致命的移植物抗宿主反应的重要部位。”

分子予防環境医学研究会: "分子予防環境医学 -生命科学研究の予防・環境医学への統合-"(株)本の泉社. 768 (2003)

分子预防环境医学研究组：“分子预防环境医学-将生命科学研究融入预防和环境医学”本能船社768（2003）

Toyoda N, et al.: "Analysis of mRNA with microsomal fractionation using a SAGE-based DNA microarra system facilitates identification of the genes encoding secretory proteins."Genome Res.. 13. 1728-1736 (2003)

Toyoda N 等人：“使用基于 SAGE 的 DNA 微阵列系统通过微粒体分级分离分析 mRNA 有助于识别编码分泌蛋白的基因。”Genome Res.. 13. 1728-1736 (2003)