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GVHDとGVL/Tのケモカインを標的とした差別化

通过靶向趋化因子区分 GVHD 和 GVL/T

基本信息

批准号：
08F08459
负责人：
松島綱治
金额：
$ 1.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08459/
关键词：
造血幹細胞移植幹細胞ニッチ骨芽細胞 CD4 T細胞 GVHD MSC GVL 免疫不全

项目摘要

移植片対宿主病(GVHD)に伴う骨髄抑制は、同種造血幹細胞移植(allo-HSCT)後の死因の約30%を占める感染症や出血の原因となりうる。我々は最近、骨髄抑制がドナーCD4 T細胞による造血ニッチとしての骨芽細胞障害に起因することを明らかにした(骨髄GVHD)。骨髄GVHDを誘導するCD4 T細胞の骨髄浸潤に関与するケモカイン受容体が、骨髄GVHDの治療標的になると考え、各種ケモカイン受容体欠損マウスを用いてその同定を試みた。CCR5, CXCR3, CXCR6などのエフェクターT細胞に発現するケモカイン受容体に加え、これまでに白血球の骨髄遊走への関与が報告されているCXCR4の骨髄GVHDへの関与を検討したところ、Cxcr4^<-1->CD4 T細胞の部分的な骨髄浸潤抑制を認めたが、一方で骨髄GVHDの指標としたB細胞の再構築抑制は解除されなかった。これらの結果から、CD4 T細胞の骨髄浸潤は部分的にCXCR4依存的であるが、CXCR4以外のケモカイン受容体も関与していること、またCXCR4の阻害では骨髄GVHDの予防に十分では無いことが明らかとなった。また、骨芽細胞障害機序について、前処置として行うX線照射の影響を検討したところ、X線照射による細胞種非特異的な機序と、CD4 T細胞による骨芽細胞特異的な機序が相乗に働くことで、重度の骨芽細胞障害が誘導されることが明らかになった。また、骨髄GVHDを発症した骨髄における間葉系細胞の構成をコロニーフォーミングアッセイにより解析したところ、骨芽細胞の指標であるCFU-OBのみならず、間葉系幹細胞の指標であるCFU-Fも減少しており、骨芽細胞障害の予防・治療には間葉系幹細胞の障害予防/回復促進が必要であることが示唆された。

Graft versus host disease (GVHD) with bone marrow suppression, infection, and bleeding account for approximately 30% of deaths after allo-HSCT. Recently, bone marrow inhibition has been identified as the cause of hematopoietic cell dysfunction in CD4 T cells (bone marrow GVHD). Bone GVHD induction CD4 T cell bone infiltration related to the study of bone GVHD treatment targets, a variety of bone GVHD receptor damage in the middle of the study CCR5, CXCR3, CXCR6, and CXCR4 were also reported to be related to bone marrow migration of leukocytes in receptors. Some bone marrow invasion inhibition of CXCR4, CXCR4, and <-1->CD4 T cells was identified, and some bone marrow GVHD remodeling inhibition was removed. The result is that CD4 T cells are not part of the CXCR4 dependent receptor, but part of the CXCR4 receptor is part of the CXCR4 receptor. The mechanism of bone bud cell damage induced by X-ray irradiation was studied. The mechanism of bone bud cell damage induced by X-ray irradiation was not specific to cell species. The mechanism of bone bud cell damage induced by CD4 T cells was not specific to cell species. In addition, the composition of mesenchymal stem cells in the development of bone marrow GVHD, the analysis of CFU-OB, the reduction of CFU-F, the prevention and treatment of bone marrow cell damage, and the necessity of prevention and recovery of mesenchymal stem cells.