Molekulare Charakterisierung der autosomal rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD)

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Die autosomal rezessive polyzystische Nierenkrankheit (ARPKD) ist eine der wichtigsten Ursachen für das terminale Nierenversagen im Kindesalter. Dem ARPKD-Konsortium, dem wir als einzige europäische Gruppe angehören, gelang zeitgleich zu einer konkurrierenden Arbeitsgruppe die Identifizierung des verantwortlichen PKHD1-Gens. Das in extrem hohen Maße alternativ gespleißte Gen umfasst mindestens 86 Exone und zählt damit zu den größten bislang bekannten Genen überhaupt. Die Funktion des PKHD1-Genproduktes (Polyductin) ist unbekannt. Im vorgelegten Projekt sind auf der Basis des weltweit größten Kollektivs von ca. 650 klinisch gut charakterisierten Familien folgende Untersuchungen geplant: (1) Genotyp-Phänotyp Analysen unter besonderer Berücksichtigung ungewöhnlicher Manifestationsformeln. (2) Mutationsanalyse bestimmter regionaler, ethnischer Kollektive. (3) Formulierung eines Algorithmus zur effizienten Mutationsanalytik des PKHD1-Gens. (4) Klinische und molekulargenetische Charakterisierung nicht 6p-gekoppelter ARPKD-Familien mit dem Ziel der Identifizierung weiterer ARPKD-Gene. (5) Charakterisierung der Struktur des gesamten PKHD1-Gens einschließlich differenziell gespleißter Transkripte. (6) Identifizierung von Bindungs- und Interaktionspartnern mittels Yeast Two-Hybrid System (mit R. Weiskirchen, Aachen). (7) Immunhistochemische Untersuchungen mittels polyklonaler Antikörper zur (sub-)zellulären Lokalisation von Polyductin (mit R. Büttner, Bonn). (8) Etablierung einer PKHD1-Mutationsdatenbank. (9) Rekrutierung neuer ARPKD-Familien. Die Arbeiten sind u.a. für das Verständnis der bislang weitgehend unverstandenen Zystogenese und Entstehung der Leberfibrose von Bedeutung. Die Klärung der Heterogenie-Frage bei ARPKD ist im hohen Maße für die humangenetische Beratung und Pränataldiagnostik bedeutsam.