導入オンコジ-ンの体細胞突然変異によって起こる個体発癌の研究

引入癌基因体细胞突变引起个体致癌的研究

• 批准号: 03152121
• 负责人: 勝木 元也
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 1991
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03152121/
• 关键词: トランスジェニックマウス; オンコジ-ン; cーHaーras; 体細胞突然変異; 個体発癌; メチルニトロソウレア(MNU); ジメチルベンズアントラセン(DMBA); アザチロシン

ヒトプロト型cーHaーras遺伝子導入マウス(rasマウス)は高頻度に自然発癌する。発生した癌からDNAを抽出し,導入遺伝子およびマウスのHー,Kー,Nーras遺伝子の第12番および第61番コドンの点突然変異を調べてみると,血管肉腫や肺腺腫,ハ-ダ-腺腫においては導入遺伝子の第61番コドンに限って点突然変異が認められ,皮膚乳頭腫においては導入遺伝子の第12番コドンにのみ点突然変異が検出された。本年度は,rasマウスにメチルニトロソウレア(MNU)又はジメチルベンズアントラセン(DMBA)を腹腔に注射し,化学発癌剤に対する感受性を検討した。その結果,MNU投与後約12週で,すべてのトランスジェニックマウスの前胃に乳頭腫が認められ,しかも導入遺伝子の第12番コドンに点突然変異が検出された。一方,DMBA投与によっても約80%のrasマウスに前胃偏平上皮癌,肺腺癌および脾臓血管肉腫が誘発され,すべての腫瘍において導入遺伝子の第61番コドンの点突然変異が検出された。以上の結果は,発癌の組織特異性と,特異的な遺伝子の活性化とが対応することを強く示唆するものであった。つぎにMNU又はDMBAを投与したrasマウスに,活性型ras遺伝子の働きを抑制することが知られている化学物質アザチロシン連続投与し,マウス個体での発癌抑制効果を検討した。その結果,MNUおよびDMBAそれぞれを投与されたrasマウスは,いづれも上記のような組織特異的発癌を示したが,アザチロシン投与群には一匹のマウスも発癌が認められず,個体レベルでもアザチロシンの有効性が実証された。以上の結果,rasマウスは,導入遺伝子の体細胞突然変異を通して,組織特異的発癌を生ずるユニ-クな性質をもつマウスで発癌抑制物質や今後は抗癌剤の検索に応用ができる可能性があるものと考えられる。

Youdaoplaceholder0 type c <s:1> Ha <e:1> ras progeny 伝 introduction ウス ウス(ras ウス) 伝 high-frequency に natural cancer する. 発 raw し た carcinoma か ら to extract DNA を し, import legacy 伝 son お よ び マ ウ ス の H ー, K ー, N ー ras heritage 伝 son の 12 times お よ び 61th times コ ド ン の point - different を suddenly tuned べ て み る と, vascular meat や lung adenocarcinoma swollen swollen, ハ ダ - swollen glands に お い て は import legacy 伝 son の 61th times コ ド ン に limit っ て point - different が suddenly recognize め ら れ, skin The nipple swelling にお にお て て て て is introduced into the 伝 seed み at the 12th コド <e:1> に み point suddenly changes が検 された out された. This year は ras マ ウ ス に メ チ ル ニ ト ロ ソ ウ レ ア (MNU) and は ジ メ チ ル ベ ン ズ ア ン ト ラ セ ン (DMBA) し を に abdominal cavity injection, chemical 発 carcinoma tonic に す seaborne る susceptibility を beg し 検 た. そ の results, MNU and で, about 12 weeks after す べ て の ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の proventriculus に human papilloma が recognize め ら れ, し か も import legacy 伝 son の 12 times コ ド ン に point suddenly - different が 検 out さ れ た. Side, cast with DMBA に よ っ て も about 80% の ras マ ウ ス に before partial flat stomach carcinoma, lung adenocarcinoma お よ び splenic vascular meat swollen が 発 lure さ れ, す べ て の swollen sores に お い て import legacy 伝 son の 61 times コ ド ン の point suddenly - different が 検 out さ れ た. Above, の results は の 発 carcinoma tissue specificity と, specific な heritage 伝 son の activeness と が 応 seaborne す る こ と を strong く in stopping す る も の で あ っ た. つ ぎ に MNU and は DMBA を cast with し た ras マ ウ ス に, ras activity type heritage 伝 son の 働 き を inhibit す る こ と が know ら れ て い る chemicals ア ザ チ ロ シ ン even with し 続 shots, マ ウ ス individual で の 発 cancer inhibition of unseen fruit を beg し 検 た. そ の as a result, the MNU お よ び DMBA そ れ ぞ れ を cast with さ れ た ras マ ウ ス は, い づ れ も written の よ う な tissue specific を 発 carcinoma in し た が, ア ザ チ ロ シ ン cast with group of に は a horse の マ ウ ス も 発 carcinoma が recognize め ら れ ず, individual レ ベ ル で も ア ザ チ ロ シ ン の have sharper sex が card be さ れ た. の above results, the ras マ ウ ス は, import legacy 伝 son suddenly の cells - different を tong し て, tissue specific 発 cancer を raw ず る ユ ニ - ク な nature を も つ マ ウ ス で 発 cancer inhibiting substance や は future anticancer tonic の 検 cable に 応 with が で き る possibility が あ る も の と exam え ら れ る.

项目成果

Takahashi,S.,et al.: "Expression of the human angiotensinogen gene in transgenic mice and transfected cells" Biochem.Biophys.Res.Commun.180. 1103-1109 (1991)

Takahashi,S.,et al.：“转基因小鼠和转染细胞中人类血管紧张素原基因的表达”Biochem.Biophys.Res.Commun.180。

Kaneda,N.,et al.: "Tissue-specific and high-level expression of the human tyrosine hydroxylase gene in transgenic mice" Neuron. 6. 583-594 (1991)

Kaneda,N.,et al.：“转基因小鼠中人酪氨酸羟化酶基因的组织特异性和高水平表达”Neuron。

Ando,K.,et al.: "Chemically induced forestomach papillomas in transgenic mice carry mufant human c-Ha-ras transgenes" Cancer Res.52. 978-982 (1992)

Ando,K.,et al.：“转基因小鼠中化学诱导的前胃乳头状瘤携带突变的人类 c-Ha-ras 转基因”Cancer Res.52。

Saitoh,S.,et al.: "De novo production of α_2ーmacroglobulin in cultured astroglia from rat brain" Mol.Brain Res.12. 155-161 (1992)

Saitoh，S.，等人：“在大鼠脑培养的星形胶质细胞中从头产生α_2-巨球蛋白”Mol.Brain Res.12（1992）。

Ito,M.,et al.: "Fate of haploid parthenogenetic cells in mouse chimeras during development" J.Exp.Zool.257. 178-183 (1991)

Ito,M.,et al.：“小鼠嵌合体发育过程中单倍体孤雌生殖细胞的命运”J.Exp.Zool.257。