チロシンキナーゼFyn活性化によって引き起こされるてんかんとタンパク質のリン酸化

酪氨酸激酶 Fyn 激活引起的癫痫和蛋白磷酸化

• 批准号: 08780756
• 负责人: 児島 伸彦
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Okazaki National Research Institutes
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08780756/
• 关键词: チロシンリン酸化; トランスジェニックマウス; けいれん; NMDA受容体; キンドリング; after-discharge

成熟脳におけるチロシンキナーゼFynの役割を知るために、前脳ニューロンにおいて正常型あるいは活性型Fynを発現するトランスジェニックマウスを作成した(以下正常型、活性型マウス)。活性型マウスはてんかん発作によって死亡しやすいことから、Fynの活性調節が脳の興奮性の抑制に重要であることが示唆されている。本研究では、これらのマウスにおける脳内のタンパク質チロシンリン酸化の変化とキンドリングの形態に焦点を当て、以下の結果を得た。(1)両トランスジェニックマウス前脳において、5種類のタンパク質のチロシンリン酸化の亢進が同様に認められた。これらのリン酸化はFyn欠損マウス脳では逆に減弱しており、Fynの基質であると考えられた。(2)その一つはNMDA型グルタミン酸受容体の修飾サブユニット2Bであることが同定された。(3)扁桃核の電気刺激によって引き起こされるafter-dischage(AD)の閾値は正常型、活性型いずれのマウスにおいても野性型に比べ有意に低く、その持続時間はキンドリングを獲得した野性型のものと同程度に延長していた。(4)正常型マウスでは、刺激の継続とともに行動上のけいれんが発展したが、キンドリング獲得時のADは初回時のもの以上に発展しなかった。またキンドリング獲得時のけいれんも野性型のものと同程度であった。これに対して活性型マウスでは刺激の継続によりADが更に延長し、けいれんもより重篤なものに発展した。以上のように、Fynトランスジェニックマウスのキンドリングの形態は野性型とは異なっており、正常型、活性型マウスに共通してみられるAD閾値の低下、初回時のADの持続時間の延長はNMDA受容体のチロシンリン酸化の亢進による可能性がある。また活性型マウスにみられる重篤なけいれんは、Fynの活性調節がキンドリングにおけるニューロンの過剰興奮の制御に重要であることを示唆する。

Mature 脳 に お け る チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ Fyn cut を の service know る た め に, former 脳 ニ ュ ー ロ ン に お い て normal type あ る い は activity type Fyn を 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を made し た type (normal, active マ ウ ス). Active type マ ウ ス は て ん か ん 発 as に よ っ て death し や す い こ と か ら, Fyn の activity regulating が 脳 の excitatory の inhibit に important で あ る こ と が in stopping さ れ て い る. This study で は, こ れ ら の マ ウ ス に お け る 脳 within の タ ン パ ク qualitative チ ロ シ ン リ ン acidification の variations change と キ ン ド リ ン グ に focus を の form when て, the result of the following の を た. (1) struck ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス before 脳 に お い て, 5 kinds の タ ン パ ク qualitative の チ ロ シ ン リ ン acidification の hyperthyroidism が with others に recognize め ら れ た. Youdaoplaceholder2 れら リ リ リ <s:1> acidification of <s:1> Fyn underdamage ウス脳で ウス脳で に reverse に weakening of <s:1> てお and Fyn <s:1> matrix であると study えられた. (2)そ <s:1> a <s:1> NMDA type グ タ タ タ a <s:1> acid acceptor <s:1> modification サブユニット2Bである とが とが とが the same as された. (3) the amygdala の electric 気 stimulus に よ っ て lead き up こ さ れ る after - dischage (AD) on の threshold numerical は normal type and active type い ず れ の マ ウ ス に お い て も wild type に く, lower than the べ intentionally に そ の は 続 time キ ン ド リ ン グ を get し た wild type の も の と に extend the same extent し て い た. (4) the normal type マ ウ ス で は, stimulating の 継 続 と と も に action の け い れ ん が 発 exhibition し た が, キ ン ド リ ン グ gain early の AD は back の も の above に 発 exhibition し な か っ た. Youdaoplaceholder0 ドリ ドリ グ グ when obtained, <s:1> け れん れん れん <s:1> wild type と グ であった. こ れ に し seaborne て activity type マ ウ ス で は stimulus の 継 続 に よ り が more extended に し AD, け い れ ん も よ り heavy Benedict な も の に 発 exhibition し た. Above の よ う に, Fyn ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の キ ン ド リ ン グ の form は wild type と は different な っ て お り type, normal type, and active マ ウ ス に common し て み ら れ る AD on threshold numerical の is low when, back in the early の AD の の 続 time extended は NMDA by let body の チ ロ シ ン リ ン acidification の hyperthyroidism に よ る possibility が あ る. ま た activity type マ ウ ス に み ら れ る heavy Benedict な け い れ ん は, Fyn の activity regulating が キ ン ド リ ン グ に お け る ニ ュ ー ロ ン の through turning excited の suppression に important で あ る こ と を in stopping す る.

项目成果

児島伸彦,三宝誠,八木健,渡部聡: "新生物化学実験のてびき4 動物とその組織を用いる実験法" 下西康嗣、永井克也、長谷俊治、本田武司(化学同人), 179(89-134) (1996)

小岛信彦、三浦诚、八木健、渡边聪：《新生物化学实验指南4：利用动物及其组织的实验方法》Yasushi Shimonishi、Katsuya Nagai、Shunji Hase、Takeshi Honda（化学同人），179(89) -134 ）（1996）

N.Kojima et al.: "Rescuing Impairment of Long-Term Potentiation in Fyn-Deficient Mice by Introducing Fyn Transgene" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (in press). (1997)

N.Kojima 等人：“通过引入 Fyn 转基因来挽救 Fyn 缺陷小鼠的长期增强损伤”Proc.Natl.Acad.Sci.USA。