Theoretical study of the aggregation inhibition process of polyglutamine peptide by arginine

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では、神経変性疾患の一つであるポリグルタミン病を引き起こすポリグルタミンタンパク質(polyQ)の凝集をアルギニンが阻害するメカニズム、及びアミノ酸の中でアルギニンだけがpolyQに対する凝集阻害効果をもつ要因を、理論的に解明することを目的としている。2022年度は2021年度に引き続いて、polyQのモノマーに対するアルギニンの凝集阻害効果のメカニズムの解明に向けたシミュレーション研究に取り組んだ。系として、1.polyQのモノマーのみを含む水溶液系、2.polyQのモノマーの周囲にアルギニンを多数配置した水溶液系、3.polyQのモノマーの周囲にリジンを多数配置した水溶液系の三種類作成し、分子動力学シミュレーションを実行して、得られたトラジェクトリを解析した。シミュレーション手法として、拡張アンサンブル法の一つであるレプリカ置換法を適用した。分子内βシート構造の形成確率を計算したところ、対象とした三種類の水溶液系の間に明確な差は見られなかった。一方で、polyQと接触するアルギニンまたはリジンの個数を計算した結果、リジンよりもアルギニンの方がpolyQと接触する個数が多いことが分かった。この結果は、アルギニンは他のアミノ酸よりもpolyQの近傍に多く存在することでpolyQのモノマーが他のモノマーと相互作用するのを防ぎ、凝集を阻害していることを示唆している。さらに、polyQとアルギニンまたはリジンとの間に形成される水素結合について解析したところ、アルギニンの方がリジンよりも多くの水素結合をpolyQとの間で形成し、なおかつ、二つのアミノ酸の側鎖の構造の違いが水素結合の数の差に大きく影響を及ぼしていることが明らかとなった。以上のことから、アミノ酸の中でアルギニンだけがpolyQに対する凝集阻害効果をもつ要因を明らかにした。