癌原物質の代謝的活性化機構と発癌の特異性に関する研究ーー特にヒトの外挿

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化学発癌の第一のステップである癌原物質の代謝的活性化には著しい種差、系統差および性差が存在するので、その実態を明らかにし、実験動物の発癌性および代謝的活性化のデータから、ヒトにおける発癌性の予測に役立つデータの蓄積を目標とした。チトクロムP-450レベルでの研究ではサルの肝よりアフラトキシンB_1に強い代謝的活性化能を持つ新しいP-450(P-450-MK_2)を精製し、そのクローニングを行い、ヒトのP-450NFと90%以上の相同性を示すことを明らかにした。さらに、ハムスター肺よりP-450IAIを精製し、肺のみに特異的に発現していること、肝ではラットのP-450cに高いホモロジーを持つものが存在することが明らかにされた。芳香族アミンを代謝的活性化するP-450については、芳香族アミンの投与による活性化酵素の誘導および基質特異性には著しい種差、臓器差の存在することが明らかにされた。ニトロピレン類の代謝的活性に関する種差の特徴として、モルモットやハムスターではエポキシド生成能が高く、ヒトではエポキシド水解酵素活性が非常に強く、ラットおよびマウスでは、グルタチオンS-トラスフェラーゼ活性の方が高いことが明らかにされた。また、ヒドロキシルアミンのO-スルホニル化の活性およびDNAとの結合には著しい種差および性差が存在し、イヌではN-OH-Glu-P-1の活性が欠如し、またN-OH-IQの活性はラットのみに認められることなどが明らかにされた。ヘテロサイクリックアミン投与後のDNAへのadductの生成に関しては(^<32>Pポストラベル法による検討)ラット及びサルでの研究が進行し、質的には同じadductが生成されることが分かった。本研究を通じ、代謝的活性化の種差の著しいこと、その研究の重要性が認識されたので、今後さらにそのデータの蓄積が必要であろう。