癌原物質の代謝的活性化機構と発癌の特異性に関する研究ーー特にヒトの外挿

致癌物代谢激活机制和致癌特异性的研究——特别是外推到人类

• 批准号: 63010064
• 负责人: 加藤 隆一
• 金额: $ 8.26万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1987
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1987 至 1988
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-63010064/
• 关键词: 化学発癌; 代謝的活性化; ヒトへの外挿; チトクロムP-450; N-水酸化体

化学発癌の第一のステップである癌原物質の代謝的活性化には著しい種差、系統差および性差が存在するので、その実態を明らかにし、実験動物の発癌性および代謝的活性化のデータから、ヒトにおける発癌性の予測に役立つデータの蓄積を目標とした。チトクロムP-450レベルでの研究ではサルの肝よりアフラトキシンB_1に強い代謝的活性化能を持つ新しいP-450(P-450-MK_2)を精製し、そのクローニングを行い、ヒトのP-450NFと90%以上の相同性を示すことを明らかにした。さらに、ハムスター肺よりP-450IAIを精製し、肺のみに特異的に発現していること、肝ではラットのP-450cに高いホモロジーを持つものが存在することが明らかにされた。芳香族アミンを代謝的活性化するP-450については、芳香族アミンの投与による活性化酵素の誘導および基質特異性には著しい種差、臓器差の存在することが明らかにされた。ニトロピレン類の代謝的活性に関する種差の特徴として、モルモットやハムスターではエポキシド生成能が高く、ヒトではエポキシド水解酵素活性が非常に強く、ラットおよびマウスでは、グルタチオンS-トラスフェラーゼ活性の方が高いことが明らかにされた。また、ヒドロキシルアミンのO-スルホニル化の活性およびDNAとの結合には著しい種差および性差が存在し、イヌではN-OH-Glu-P-1の活性が欠如し、またN-OH-IQの活性はラットのみに認められることなどが明らかにされた。ヘテロサイクリックアミン投与後のDNAへのadductの生成に関しては(^<32>Pポストラベル法による検討)ラット及びサルでの研究が進行し、質的には同じadductが生成されることが分かった。本研究を通じ、代謝的活性化の種差の著しいこと、その研究の重要性が認識されたので、今後さらにそのデータの蓄積が必要であろう。

The first stage of chemical carcinogenesis is the activation of carcinogen metabolism, which is characterized by species difference, system difference and property difference. The state of carcinogenesis and metabolic activation in animals is clearly defined. The prediction of carcinogenesis is aimed at the accumulation of carcinogen metabolism. In this study, the activity of P-450(P-450-MK_2) was refined and compared with that of P-450NF, which was more than 90% identical. The P-450IAI was refined and developed in a unique way. The P-450IAI was developed in a unique way. The P-450 IAI was developed in a unique way. P-450 for activation of aromatic metabolism, induction of activated enzymes and substrate-specificity, presence of species and organ differences The characteristics of the species involved in the metabolic activity of the enzyme are high in activity, high in activity, and high in activity. The activity of N-OH-Glu-P-1 and the activity of N-OH-IQ in DNA binding are different. The research on the generation of DNA additives after injection is carried out <32>qualitatively and qualitatively. The importance of this study in understanding the importance of metabolic activation and its accumulation in the future is necessary.