化学発癌における活性中間体の動態と標的臓番DNA傷害ー臓器よおび種特異性との関連

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PhIPを投与するとラットにおいてのみ肝チトクロムP4501A2が誘導されたが、マウス、ハムスター、モルモットでは誘導が認められず、一方、腎ではP4501A2が誘導されずP4501A1のみがラットで誘導された。DinydoroxybenzanthraceneのDNAの付加体生成は幼若ラットでは高く、成熟ラットではきわめて低い点および硫酸抱合酵素の阻害剤で阻害される点から硫酸抱合の関与が立証された。l-Nitropyreneの腹腔内投与により腫瘍原性が陽性なCDラット、CD-1マウスおよびA/Jマウスでは乳腺、肝および肺に付加体が見出されたが、腫瘍原性が陰性なB6C3F1マウスでは肝および肺に還元性付加体が見出されなかった。肝に腫瘍を作るMeIQx投与群では肝のBrdU-Labeling Index(LI)が増加するが、腫瘍が発生しない腎や大腸ではLIは増加しなかった。一方、大腸に腫瘍を作るPhIP投与群では大腸においてLIは増加するが、肝および腎ではLIは増加せず、発癌臓器特異性はDNA付加体生成の外に細胞増殖が深く関与していることが明らかにされた。N-Hydroxyarylamineの硫酸エステル化を行う酵素(HAST)をラット肝より精製、クローニングし、COS-1細胞に発現し、DNA付加体を生成することを確認した。マウスのO^6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼの遺伝子のクローニングに成功し、またそのcDNAを大腸菌で大量に発現させ、ジーンターゲテイングの実験およビ抗体作成を進行させた。癌原性物質は多様であり、その代謝的活性化に関与する酵素、中間活性化体の安定性、反応性などが異なる。これらが癌原性物質の臓器特異性や種差などに密接に関係していが、本研究の結果からも示されたように単にDNA adductの生成量ばかりでなく、DNA修復能や細胞増殖刺激能なども重要と思われた。