Mechanismen der Regulation der freien intrazellulären Ca2+-Konzentration durch Ca2+-Freisetzung und Ca2+-Einstrom in aktivierten T-Lymphozyten

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Unsere Vorarbeiten belegen, daß cyclische ADP-Ribose (cADPR) als essentieller Second Messenger an der Entstehung und Propagation von Ca2+-Signalen in T-Lymphocyten und damit an der TZell-Aktivierung beteiligt ist. In diesem Fortsetzungsprojekt wird angestrebt, (i) die Proteinkomponenten des cADPR/Ca2+-Signalwegs in T-Zellen zu isolieren, molekular zu klonieren sowie zu charakterisieren, (ii) die Bedeutung von mindestens zwei dieser Komponenten - dem Ryanodinrezeptor sowie der ADP-Ribosylcyclase - durch Inhibition der Expression durch induzierbare Antisense-Konstrukte zu belegen, (iii) neue pharmakologisch aktive Wirkstoffe zur Inhibition des cADPR/Ca2+-Signalwegs in TZellen zu entwickeln, und (iv) durch Verfahren mit wesentlich verbesserter räumlicher Auflösung (konfokales Ca2+-Imaging) eine Analyse subzellulärer Ca2+-Signale in T-Lymphocyten durchzuführen. Das Projekt verknüpft damit wesentliche Aspekte der Grundlagenforschung, wie der Isolierung und Klonierung neuer Makromoleküle mit essentieller Bedeutung bei der T-Zellaktivierung, sowie der subzellulären Analyse von Ca2+-Signalen, mit der Anwendung dieser Erkenntnisse bei der Entwicklung neuer immunsuppressiver Wirkstoffe.