細胞傷害応答におけるＴＬＰのｐ５３活性化機構と応答配列認識機構の解明

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これまでに、TLPとTFIIAの相互作用が転写を抑制することを明らかにしたことから、まずTLP-TFIIA相互作用に焦点を絞り解析を行った。その結果、TFIIAによるTLPタンパク質分解を調節する機構が存在することがわかった。TLPのタンパク質分解機構はこれまで明らかにされていなかったが、本研究の結果、TLPタンパク質がユビキチンプロテアソーム系によって分解されること、そしてTFIIAがこのTLPの分解を阻害していることなどが明らかになった。TFIIAはTLPタンパク質の安定性を調節することで、TLPの制御する遺伝子発現に影響を与えていることが示唆される。現在は本研究成果をまとめあげ、論文の投稿準備を行っている。また、本研究から派生した研究として、TLPと筋分化との関係性を解析した。その結果、TLPが筋分化を阻害する働きを持つことがわかった。まずTLP発現量の変動を調べると、筋分化に伴ってTLPタンパク質の発現量が低下する現象が観察された。また、TLPをノックダウンして筋分化を誘導すると、TLP存在時に比較して筋分化の進行が早くなっていることがわかり、TLPが筋分化を抑制する働きを持つことが示唆された。TLPが筋分化を抑制する機構を解析した結果、TLPは筋分化に必須であるmyogenin遺伝子の発現を抑制していることが明らかとなった。これらの結果より、TLPはmyogenin遺伝子の抑制を介して筋分化を負に制御する調節因子として作用することが明らかになった。TLPと筋分化の関係性に関する研究成果もまた、論文投稿準備をしている段階である。これらの研究に加え、TLP-TFIIAの相互作用による転写抑制がDNA傷害応答に果たす役割の解析も行い、転写抑制とDNA傷害応答の関係性を示唆する結果が得られてきている。本解析については今後も引き続き解析を行っていきたいと考えている。以上のように、本研究課題は多少の方向修正を行いながらも、TLPタンパク質の機能について期待以上の成果を得ることができた。