The autophagy cargo receptor p62 and its mechanistic roles in methylmercury detoxication.

メチル水銀は水俣病の原因物質であるが、現在でも世界各地域で汚染が散在している。また、我々は生物濃縮により蓄積した魚の摂取を介して日常的にメチル水銀にさらされている。メチル水銀は胎児脳の高次機能障害だけでなく、近年では、パーキンソン病等の脳神経変性疾患や糖尿病の発症および進展と関連していることが報告されている。本研究の目的は、p62の欠損in vivo、in vitroモデル系により、p62が鍵分子となるメチル水銀結合タンパク質の分解系、およびその分解と共役してメチル水銀を細胞外に排出するトランスポーターを明らかにすることを目的としている。また、p62の発現を増加させる作用をもつ化合物を北里大学薬学部オリジナルの微生物由来化合物ライブラリーを利用して探索し、新奇メチル水銀解毒薬の創出を目指すものである。本年度、p62KO細胞は野生型細胞と比較してメチル水銀毒性に対して感受性が高いだけでなく細胞内のメチル水銀濃度が上昇することを見出した。したがってp62はオートファジーを含めたタンパク質の分解系における機能だけでなく、細胞内メチル水銀排出の促進に繋がることが示唆された。また、研究実施計画どおりp62KOマウスの作製に成功し、個体レベルにおけるp62のメチル水銀排出の促進作用を検討することができた。週令を合わせた野生型マウスとp62KOマウスにメチル水銀を経口投与し、1日後における臓器水銀濃度を調べた結果、p62KOマウスの脳におけるメチル水銀濃度が野生型マウスより高いことがわかった。

メチル水銀は水俣病の原因物質であるが、現在でも世界各地域で汚染が散在している。また、我々は生物濃縮により蓄積した魚の摂取を介して日常的にメチル水銀にさらされている。メチル水銀は胎児脳の高次機能障害だけでなく、近年では、パーキンソン病等の脳神経変性疾患や糖尿病の発症および進展と関連していることが報告されている。本研究の目的は、p62の欠損in vivo、in vitroモデル系により、p62が鍵分子となるメチル水銀結合タンパク質の分解系、およびその分解と共役してメチル水銀を細胞外に排出するトランスポーターを明らかにすることを目的としている。また、p62の発現を増加させる作用をもつ化合物を北里大学薬学部オリジナルの微生物由来化合物ライブラリーを利用して探索し、新奇メチル水銀解毒薬の創出を目指すものである。本年度、p62KO細胞は野生型細胞と比較してメチル水銀毒性に対して感受性が高いだけでなく細胞内のメチル水銀濃度が上昇することを見出した。したがってp62はオートファジーを含めたタンパク質の分解系における機能だけでなく、細胞内メチル水銀排出の促進に繋がることが示唆された。また、研究実施計画どおりp62KOマウスの作製に成功し、個体レベルにおけるp62のメチル水銀排出の促進作用を検討することができた。週令を合わせた野生型マウスとp62KOマウスにメチル水銀を経口投与し、1日後における臓器水銀濃度を調べた結果、p62KOマウスの脳におけるメチル水銀濃度が野生型マウスより高いことがわかった。