Understanding of adverse effects of organic arsenicals on central nervous system by chemical structure-cell type-brain region-toxicity relationship analyses

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ヒ素化合物による環境汚染（主に地下水汚染）は東アジアや南アジアをはじめ世界中で発生しており、そこで暮らす人々に重大な健康被害（皮膚疾患、がん、代謝疾患、および神経疾患等）をもたらしている。本研究はそれとは毛色が異なるが2003年に茨城県神栖町で発生した井戸水のヒ素汚染事故における主因物質ジフェニルアルシン酸（DPAA）による神経影響を扱う。DPAAは戦時に毒ガス兵器として開発されたジフェニルクロロアルシンやジフェニルシアノアルシンの原料として用いられた化合物である（注：DPAAは毒ガスではない）。この事故は当時汚染井戸水を生活用水として用いていた住民が特徴的に小脳症状を発症したことから発覚した。これまでにDPAAは脳の細胞の中でもアストロサイトという神経細胞を支持・保護する細胞に特異的に異常活性化を引き起こすことを明らかにしており、そのアストロサイトの異常活性化が神経細胞の機能に異常を引き起こし小脳症状が現れるという仮説を立てている。そこで本研究では、「有機ヒ素化合物の構造・細胞種・脳部位・毒性相関解析による脳神経系影響機序解明」と題し、DPAAとその関連代謝物（フェニルメチルアルシン酸、ジメチルアルシン酸）、そして亜ヒ酸による神経影響について、生物学的・分析化学的手法を用いて、in vitroで細胞種（神経細胞・アストロサイト・ミクログリア）特異性を、in vivoで脳部位（小脳・大脳皮質・海馬・線条体・中脳・延髄）特異性の有無・程度を評価することで、ヒ素化合物による脳神経系影響機序を包括的に明らかにする。具体的には、（1）神経細胞、アストロサイト、ミクログリア培養細胞（in vitro）におけるヒ素化合物の影響評価、（2）成体ラット脳（in vivo）におけるヒ素化合物の影響評価、（3）発達期ラット脳（in vivo）におけるヒ素化合物の影響評価を行っている。