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背側縫線核セロトニン神経の網羅的遺伝子解析によるうつ病の分子メカニズム解明

通过中缝背侧血清素能神经元的综合遗传分析阐明抑郁症的分子机制

基本信息

批准号：
22KJ1676
负责人：
安藤千紘
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1676/
关键词：
うつ病セロトニン神経網羅的遺伝子発現変動解析

项目摘要

申請者は前年度までに、うつ病態形成や抗うつ効果に重要な役割を果たすことが示唆される背側縫線核(DRN)のセロトニン神経における抗うつ薬投与時、慢性社会的敗北ストレス(CSDS)時の遺伝子発現変動をTRAPの技術を用いて神経特異的に解析した。その結果、セロトニン神経で高発現し、抗うつ薬投与により有意に発現減少・CSDSにより有意に発現増加したS100a10という遺伝子に着目し、セロトニン神経特異的なこの遺伝子のノックダウン、さらにこの遺伝子の下流分子として報告されているセロトニン1B受容体のノックダウンにより抗うつ薬様効果が見られることを見出した。そこで本年度はまず、DRNセロトニン神経特異的にS100a10をノックダウンした際のDRNにおける1B受容体量を免疫染色により評価した。その結果、ノックダウン群においては1B受容体量が有意に低下していたことから、S100a10の減少により膜上から細胞内に移行した1B受容体が不要と判断され分解されている可能性が示唆された。次に、S100a10の発現変化を制御する上流メカニズム検討のため、Ingenuity Pathway Analysis (IPA)を用いた上流経路探索を行った。その結果、S100a10を下流に含み、抗うつ薬投与群で活性化・CSDS感受性群で不活性化する上流転写因子経路Xが見出された。免疫染色より、抗うつ薬投与2週間ごろから始まるS100a10の減少に先んじて、7日時点でこの転写因子のリン酸化体が有意に増加していることが明らかとなった。また、この転写因子のリン酸化部位に変異を入れた不活性化体をDRNセロトニン神経に過剰発現させたところ、尾懸垂試験において無動時間が有意に増加したことから、この転写因子は活性化によりS100a10の発現を減少させる方向に働き、うつ様症状の制御に関わっている可能性が示唆された。

The applicant has applied for a neuro-specific analysis of the application of the technology of TRAP in the past year, including the development of pathologies, the development of anti-effects, and the development of anti-effects. The results show that: high levels of neurotoxicity, low levels of anti-drug activity, high levels of anti-drug activity, low levels of anti-drug activity This year's DRN receptor volume was evaluated by immunostaining for DRN specific S100a10. As a result, S100a10 decreases in the volume of 1B receptors intentionally, and the possibility of 1B receptors decomposing is not judged. S100a10 development control system, Ingenuity Pathway Analysis (IPA) Results: S100a10 down-stream factor, resistance factor, activation factor, CSDS susceptibility factor, inactivation factor, pathway X are shown. Immunostaining, anti-drug administration and S100a10 decreased at the beginning of 2 weeks, and the acid content of the anti-drug factor increased intentionally at the 7 th day. In addition, the inactive substance DRN was found to be different from the active substance DRN in the acid site, and the inactive time in the tail suspension test was intentionally increased. In addition, the inactive substance DRN was found to be different from the active substance DRN in the acid site, and the inactive time in the tail suspension test was intentionally increased.