背側縫線核セロトニン神経の網羅的遺伝子解析によるうつ病の分子メカニズム解明

通过中缝背侧血清素能神经元的综合遗传分析阐明抑郁症的分子机制

• 批准号: 22KJ1676
• 负责人: 安藤 千紘
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1676/
• 关键词: うつ病; セロトニン神経; 網羅的遺伝子発現変動解析

申請者は前年度までに、うつ病態形成や抗うつ効果に重要な役割を果たすことが示唆される背側縫線核(DRN)のセロトニン神経における抗うつ薬投与時、慢性社会的敗北ストレス(CSDS)時の遺伝子発現変動をTRAPの技術を用いて神経特異的に解析した。その結果、セロトニン神経で高発現し、抗うつ薬投与により有意に発現減少・CSDSにより有意に発現増加したS100a10という遺伝子に着目し、セロトニン神経特異的なこの遺伝子のノックダウン、さらにこの遺伝子の下流分子として報告されているセロトニン1B受容体のノックダウンにより抗うつ薬様効果が見られることを見出した。そこで本年度はまず、DRNセロトニン神経特異的にS100a10をノックダウンした際のDRNにおける1B受容体量を免疫染色により評価した。その結果、ノックダウン群においては1B受容体量が有意に低下していたことから、S100a10の減少により膜上から細胞内に移行した1B受容体が不要と判断され分解されている可能性が示唆された。次に、S100a10の発現変化を制御する上流メカニズム検討のため、Ingenuity Pathway Analysis (IPA)を用いた上流経路探索を行った。その結果、S100a10を下流に含み、抗うつ薬投与群で活性化・CSDS感受性群で不活性化する上流転写因子経路Xが見出された。免疫染色より、抗うつ薬投与2週間ごろから始まるS100a10の減少に先んじて、7日時点でこの転写因子のリン酸化体が有意に増加していることが明らかとなった。また、この転写因子のリン酸化部位に変異を入れた不活性化体をDRNセロトニン神経に過剰発現させたところ、尾懸垂試験において無動時間が有意に増加したことから、この転写因子は活性化によりS100a10の発現を減少させる方向に働き、うつ様症状の制御に関わっている可能性が示唆された。

Applicants before は annual ま で に, う つ pathological form や resistance う つ unseen important な "を cut fruit fruit に た す こ と が in stopping さ れ る dorsal suture nuclear (DRN) の セ ロ ト ニ ン god 経 に お け る resistance う つ 薬 shots and when, the defeat of chronic social ス ト レ ス (CSDS) の heritage 伝 発 now - move を TRAP を の technology with い て god 経 specific analytical し に た. そ の results, セ ロ ト ニ ン god 経 で high 発 し now, resisting う つ 薬 cast with に よ り intentionally に 発 now reduce · CSDS に よ り intentionally に 発 now rights し た S100a10 と い う heritage 伝 に the mesh し, セ ロ ト ニ ン god 経 specific な こ の heritage 伝 son の ノ ッ ク ダ ウ ン, さ ら に こ の heritage 伝 son の low molecular と し て report さ れ て い る セ ロ ト ニ The <s:1> 1B acceptor has ノッ, ダウ, によ, によ, ダウ, anti-う, anti-drug effect が, られる, られる, とを, た. そ こ で this year は ま ず, DRN セ ロ ト ニ ン god 経 specific に S100a10 を ノ ッ ク ダ ウ ン し た interstate の DRN に お け る 1 b the capacity dimension を immune dyeing に よ り review 価 し た. そ の results, ノ ッ ク ダ ウ ン group に お い て は 1 b by low capacity size が intentionally に し て い た こ と か ら, S100a10 の reduce に よ り membrane か ら intracellular に transitional し た 1 b by が don't let body と judgment さ れ decomposition さ れ て い が る possibility in stopping さ れ た. に, S100a10 の 発 now - the を suppression す る upper メ カ ニ ズ ム beg の 検 た め, Ingenuity Pathway Analysis (IPA) を い た upper line 経 road explore を っ た. そ の results, S100a10 を obscene に み, anti う つ 薬 cast with group of で activeness, CSDS sensibility group of で not activeness す る high-class planning factor X が 経 road see write a さ れ た. Immune dyeing よ り, resisting う つ 薬 cast between 2 weeks ご ろ か ら beginning ま る S100a10 の reduce に ん first じ て, 7 point で こ の planning write factor の リ ン acidification body が intentionally に raised plus し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た, こ の planning write factor の リ ン に acidification parts - different を into れ た activity does not melt body を DRN セ ロ ト ニ ン god 経 に before turning 発 now さ せ た と こ ろ, tail suspension test に お い て が reactive time intentionally に raised plus し た こ と か ら, こ の planning write factor は activeness に よ り S100a10 の 発 を now reduce さ せ る direction に 働 き, う つ others symptoms の suppression Youdaoplaceholder0 related to わって る る possibility が indicates された.

项目成果

Serotonin neuron-specific transcriptome profiling in chronic SSRI-treated mice and chronic social defeat stress model mice

慢性 SSRI 治疗小鼠和慢性社交失败应激模型小鼠的血清素神经元特异性转录组分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Chihiro Andoh;Masako Hagiwara;Naoya Nishitani;Kazuki Nagayasu;Hisashi Shirakawa;Shuji Kaneko
• 通讯作者: Shuji Kaneko

うつ病の分子メカニズム解明へ向けた背側縫線核セロトニン神経特異的な網羅的遺伝子発現変動解析

针对中缝背侧血清素能神经元的综合基因表达变异分析，阐明抑郁症的分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 安藤千紘;萩原雅子;西谷直也;永安一樹;白川久志;金子周司
• 通讯作者: 金子周司

TRAP法を用いた背側縫線核セロトニン神経特異的な網羅的遺伝子発現変動解析によるうつ病の分子メカニズム解明

利用TRAP法对中缝背侧5-羟色胺能神经元进行综合基因表达变异分析，阐明抑郁症的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 安藤千紘;萩原雅子;西谷直也;永安一樹;白川久志;金子周司
• 通讯作者: 金子周司