Klonierung und funktionelle Analyse von Transkriptionsfaktoren, die die fasertypische Genexpression in der Skelettmuskulatur steuern

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Skelettmuskeln sind Mosaike aus schnellen und langsamen Fasertypen die sich in ihren kontraktilen und metabolischen Eigenschaften voneinander unterscheiden. Bislang ist nicht bekannt, welche molekularen Regulationsmechanismen die fasertypspezifische Expression von Muskelgenen während der Reifung und im adulten Skelettmuskel kontrollieren. Ziel des beantragten Projekts ist die Klonierung von Transkriptionsfaktoren, die an der Steuerung dieser Vorgänge beteiligt sind. Als Studienobjekt dient die Kontrollregion, die das Gen der langsamen Isoform des Troponin I (TnIs) in langsamen Fasertypen aktiviert. Ihre molekulare Architektur ist sehr detailliert beschrieben worden. Der für die Fasertypspezifität verantwortliche Sequenzbereich liegt innerhalb eines 128 bp langen Enhancers und ist mittlerweile auf weniger als 40 bp eingeengt worden. Zentraler Gegenstand des Projekts wird sein, diejenigen Proteine zu "fischen", die spezifisch mit dieser Sequenz interagieren, und auf ihre Aktivität als fasertypspezifizierende Transkriptionsfaktoren hin zu verifizieren. Die Kenntnis dieser Transkriptionsfaktoren wird es ermöglichen den Signalweg zu identifizieren, der die elektrische Aktivität der Muskelfaser an die fasertypspezifische Genexpression koppelt.