Molekularer Mechanismus der G-Protein-induzierten Aktivierung von Phosphatidylinositid-3-Kinasen

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Die G-Protein-regulierte Phosphatidylinositid-3-Kinase gamma (PI3Kgamma) ist ein wichtiges Enzym bei Zellwachstums- und Differenzierungsprozessen. Es bildet den second messenger PI-3,4,5-P3, der seinerseits zelluläre Effektormoleküle moduliert. Die PI3Kgamma wird primär in hämatopoetischen Zellen gefunden und besitzt pathophysiologische Bedeutung bei Entzündungen und Tumorwachstum. Die Bedeutung der Funktion der nicht-katalytischen Untereinheit p101 bei der G-Protein-induzierten Aktivierung der katalytischen Untereinheit p110gamma der PI3Kgamma ist derzeit unklar. In Voruntersuchungen konnten wir Hinweise für die Annahme finden, daß p101 die Substratspezifität der p110gamma reguliert. Wie Gbg, p101, p110gamma und das Substrat hierbei interagieren und welche funktionelle Bedeutung dieser Interaktion zukommt, ist Gegenstand des vorliegenden Antrags. Zusätzlich wollen wir die Gbeta-gamma-induzierbare Proteinkinaseaktivität der P13Kgamma untersuchen, die zur Autophosphorylierung eines zu identifizierenden Serinrestes im Bereich der Pleckstrin-homologen Domäne von p110gamma führt, sowie die funktionellen Konsequenzen der Modifikation analysieren. In einem dritten Projektteil möchten wir die Bedeutung der Ga-induzierten Aktivierung der P13Kgamma charakterisieren. Es soll geklärt werden, ob eine GalphaSpezifität vorliegt, welche Enzymeigenschaften der PI3Kgamma von Galpha beeinflußt werden sowie der putative molekulare Mechanismus der Interaktion von Galpha und P13Kgamma. Insgesamt soll das vorliegende Projekt zum besseren Verständnis der G-Protein-vermittelten Regulation von PI3-Kinasen beitragen.