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イノシトール三リン酸感受性イオンチャネルに及ぼす発癌プロモータの作用

致癌启动子对肌醇三磷酸敏感离子通道的影响

基本信息

批准号：
63570058
负责人：
澤田正史
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Shimane Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.Aplysiaの中枢神経節内に同定された神経細胞(R12)にイノシトール三リン酸(IP_3)を微量圧注入して発生するslow outward current (IP_3-induced current)のイオン機構を解明した。この電流はK^+イオンの平衡電位、約-80mVで逆転し、イオン置換実験より、IP_3による神経細胞内貯蔵Ca^<2+>イオンの放出によりactivatされたK^+電流であることが明らかとなった。2.R12にCa^<2+>を微量圧注入して発生するoutward currentはそのイオン機構、薬理的性質(TEAでblockされ、EGTA注入で消失)がIP_3-induced currentと一致した。3.代表的な発癌プロモーターである4β-phorbol-12,13-dibutyrate(PDBu)を微量細胞内注入後約2〜3分でIP_3-induced currentは減少し、注入後24分でコントロールの約35%まで減少した。4.ジアシルグリセロールのアナログ、1-oleoyl-2-acetyglycerol(OAG)を同様に神経細胞内発生するとIP_3-induced currentは上述と同様に抑制を受けた。5.R12にCa^<2+>を微量圧注入して発生するCa^<2+>-activated K^+currentもPDBU、OAGの細胞内注入によってコントロールの約25〜30%まで減少した。6.細胞膜を通過するとされているOAG(20nM)の潅流実験でも上記のIP_3-induced current、Ca^<2+>-activated K^+current共に抑制を受けた。上記実験結果より発癌プロモーターはプロテインキナーゼC(PKC)を活性化し、IP_3及びCa^<2+>でactivatされるK^+outward currentを抑制し、IP_3-Ca^<2+>release K^+channelのオープンに対しnegative feedbackをかけていることが明らかとなった。この効果はジアシルグリセロールのアナログ、OAGの抑制効果とも一致し、PKCの神経系における新しい生理機能を示すものであり、神経細胞内情報伝達機構に於ける重要な知見が得られた。

1. The mechanism of slow outward current (IP_3-induced current) induced by micro-injection of IP_3 into neurons (R12) in central nervous system of Aplysia was clarified. The equilibrium potential of K^+ current is about-80mV, and the displacement of K^+ current is about IP_3. 2. The outward current generated by Ca^<2+> micro-pressure injection in R12 is consistent with the IP3-induced current. 3. 4β-phorbol-12,13-dibutyrate(PDBu), which represents the development of cancer, decreased IP_3-induced current by about 2 ~ 3 minutes after microinjection, and decreased IP_3-induced current by about 35% by 24 minutes after injection. 4. IP_3-induced current inhibits the intracellular production of 1-oleoyl-2-acetoxyglycerol (OAG) and IP_3-induced current. 5. Ca^<2+>-activated K^<2 +> current produced by Ca^<2 +>-activated K^<2+>-activated K^-activated K ^-activated K ^- 6. OAG(20nM) was also inhibited by IP_3-induced current and Ca^<2+>-activated K^+current. The above results show that the K^+outward current is suppressed by IP_3 and Ca^<2+> activat, and the negative feedback is suppressed by IP_3-Ca^<2+>release K^+channel. The results of this study include the discovery of new physiological functions of PKC in the nervous system, the discovery of important information transmission mechanisms in the nervous system, and the identification of OAG inhibitory effects.