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立体配座を固定した発癌プロモーター・テレオシジン誘導体の合成と生物活性

构象固定致癌启动子teleosidin衍生物的合成及生物活性

基本信息

批准号：
06760109
负责人：
入江一浩
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

発癌プロモーター・テレオシジンは、インドール環の3位から4位に閉環した9員環ラクタムを有する特異なインドールアルカロイドである。本研究者はこれまでテレオシジンの母核化合物インドラクタムVの多彩な構造修飾により、活性発現に必要な平面構造の全容を明らかにしてきた。しかしながら、テレオシジンおよびインドラクタムVは9員環部分のアミド結合のシス・トランス異性化に起因するtwistおよびsofaの2つの安定なコンフォマ-の混合物として存在するため、レセプター結合時における立体配座に関しては不明な点が多い。本研究は、それぞれのコンフォマ-に固定した新規インドラクタムV誘導体を合成し、それらの生物活性を測定した。まず、インドラクタムVのインドール環5位への各種置換基導入により、sofa型にコンフォメーションを固定した誘導体を合成した。Twist型に固定した誘導体は、インドラクタムVの5位から13位への架橋によって得られるものと予想し、インドラクタムVの13位メチル基をアリル基に置き換えた誘導体のアザ・コープ転位およびルイス酸による閉環反応により合成することができた。合成した各種誘導体のコンフォメーションはNMRにおける各コンフォマ-に特徴的な化学シフトおよびNOEによって決定した。これらの発癌プロモーション活性を、プロテインキナーゼCへの結合能およびEBウイルス活性化能により評価したところ、sofa型に固定された誘導体が全く不活性であったのに対し、twist型に固定された誘導体はいずれもインドラクタムVに匹敵する活性を示した。以上の結果より、テレオシジンのレセプター結合時におけるコンフォメーションはtwist型に近いことが明らかになった。

The 3-bit, 4-bit, 9-bit, closed-loop loop of the ring has a unique ring tag. The present study aims to clarify the structural modification of the parent compound and the planar structure necessary for the activity development. The reason for the heterogeneity of the 9-membered ring part of the compound is that the mixture exists in the presence of a solid ligand. In this study, we determined the biological activity of the new inducer and the new inducer. The 5-position substitution group of the 5-position substitution group of the 5-position substitution Twist type fixed inducers are composed of 5-bit, 13-bit and 13-bit bridging groups. The synthesis of various inducers is determined by NMR and chemical analysis of the characteristics of each inducer. The binding energy and EB activation energy of the immobilized inducer were evaluated. The immobilized inducer was completely inactive. The immobilized inducer was active. The results of the above are as follows: