発癌プロモーターの活性発現構造解析を目指す分子設計と合成

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本年度の研究計画に基づき発癌プロモーターの分子構造と活性発現の関連の解明を目指し、分子設計と合成を行い、次の成果を得た。(1)teleocidinの活性な立体配座(twist型)を再現する化合物benzolactam-V8-310(炭素数10)をデザイン、合成し、その強い生物活性を証明しているが、その疎水性部分の活性への関与を検討するために、疎水性部分に関して異なる長さ(炭素数2から18の直鎖アルキル基)、異なる形状(炭素数5から16のシクロアルキル基およびadamantylmethyl基)を導入した化合物を合成する一般法を確立するとともに合成を行い、炭素数10から14のbenzolactam-V8誘導体にHL-60細胞の増殖抑制能を指標とする活性の極大があることを見い出した。これはフォルボールエステル類、インゲノールエステル類との共通点であり、疎水性側鎖の共通した生理的役割が示唆された。(2)フォルボールの構造を基に、その極性基をステロイドの骨格上に配置した化合物(YS-64)は発癌プロモーター結合タンパク(CN-TPBP)に特異的に結合するが、他のプロモーターの性質を示さない。類縁体の合成によって、官能基の必要性を検討した結果どの官能基もその活性に死活的な役割を示さず、3置換基teleocidin類の活性との違いが明らかになった。その阻害剤としての可能性を今後検討の予定である。