がん抑制に関与する遺伝子群の研究

参与癌症抑制的基因组研究

基本信息

批准号：
04151031
负责人：
佐々木正夫
金额：
$ 14.08万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

がん抑制遺伝子は細胞増殖に負の制御として仂く遺伝子であるが、その機能喪失型の突然変異がんの発生や進展に深くかかわっている。本研究はヒトがんの発生や増殖に関係するがん抑制遺伝子とその機能の研究を目的とした。家族性大腸ポリポージス(FAP)の原因遺伝子として中村らによって単離に成功したAPC遺伝子は、一般大腸がんのほか胃がんや膵臓がんにも突然変異が認められた。配隅子突然変異はその殆どが蛋白を完全に作らない型の突然変異である。網膜芽細胞腫の原因遺伝子であるRB遺伝子の配隅子突然変異のスペクトルも明らかになったが、頻度、種類共にAPC遺伝子に場合に類似してる。ウイルムス腫瘍の原因遺伝子WT1遺伝子はウイルムス腫瘍で欠失などの突然変異を示すが、ヘテロ接合性の消失(LOW)で見ると日本人患者ではWT1遺伝子の座位する11p13に限局する症例は欧米患者より多いことがわかった。発生頻度の差を説明すると共にウイルムス腫瘍の発生に11P15の別の遺伝子の関与を示唆する。P53遺伝子は多くのがんで変異を起していることを明らかにした。さらに肝癌、食道癌でその突然変異を調べた結果、G塩基の変異が多く、しかも転写されないストランド上で起こっていることは変異原の作用を示唆する。FAPに見られるような、CpG配列の関与は少なく自然別突変異と異なる。腫瘍におけるLOHの検索からがん抑制遺伝子をつきとめる努力が続けられたが、領域を限定することはできたが単離にまでは至らなかった。そのうち、子宮内膜癌細胞に1番染色体特異的cDNA発現ライブラリーをトランスフェクトし、造腫瘍性を抑えるcDNAが得られた。その構造・突然変異の同定が今後に残された課題である。がん抑制遺伝子の突然変異には対立遺伝子偏向も明らかとなった。発がんにはさらに高次の制御機構がある。

肿瘤抑制基因受细胞增殖对肿瘤的调节，但与失去功能的突变癌的发展和发展深深相关。这项研究旨在研究涉及人类癌症及其功能发展和增殖的癌症抑制基因。 Nakamura等人成功分离的APC基因。作为家族性结肠息肉病（FAP）的病因基因，已发现在一般结肠癌以及胃癌和胰腺癌中具有突变。大多数突变是不产生完全蛋白质的类型的突变。也已经揭示了RB基因中的角突变的频谱，即负责视网膜细胞瘤的基因，但频率和类型都与APC基因中的频率和类型相似。 WT1基因的基因致病性是WILMS肿瘤的基因，例如Wilms肿瘤中缺失等突变，但是当从杂合性损失（低）方面进行观察时，发现在日本患者中，有更多的局部为11P13，这是WT1基因的局部比西方患者的局部。它解释了发病率的差异，并表明另一个11p15基因参与威尔姆斯肿瘤的发展。据揭示，p53基因在许多癌症中被突变。此外，检查了肝脏和食道癌中的突变，并且G碱基突变发生在很大程度上突变而未转录的链上，这表明诱变剂的作用。如在FAP中所见，CpG序列的参与较小，与自然突变不同。继续努力以识别抑制癌症基因从肿瘤中寻找LOH，但该地区可能受到限制，但不能解决隔离。其中，用染色体特异性cDNA表达文库转染子宫内膜癌细胞，获得抑制肿瘤性的cDNA。识别结构和突变是将来的剩余问题。等位基因偏差也已被揭示出癌症抑制基因的突变。癌变具有较高的控制机制。