卵巣癌細胞における抗癌剤耐性克服薬の創製とその薬理作用機構の解明

克服卵巢癌细胞抗癌药物耐药性的药物的研制及其药理作用机制的阐明

• 批准号: 05152057
• 负责人: 日高 弘義
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05152057/
• 关键词: W-77; CKA-1083; P-糖蛋白質; GST; 多剤耐性

卵巣癌の薬剤耐性克服は治療上の重要課題であるが、P-糖蛋白質、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)がアドリアマイシン(ADM)の薬剤耐性に関わると言われている。我々はこうした薬剤耐性原因物質の活性を阻害する薬剤の創製、臨庄応用を目的としてスクリーニングを行った。数百種類の薬剤をスクリーニングした結果、W-77、CKA-1083という2種類の薬剤にP-糖蛋白質、GST両者の活性阻害作用があることを発見した。更にこれら2種類の薬剤について、活性阻害作用の差異について検討したところ、1)CKA-1083はGST活性を不拮抗的にW-77より強く抑制した。2)CKA-1083はADM耐性株の細胞内ADM量を約3倍に増加させた。3)CKA-1083はADM耐性を克服し、IC50を約10分の1に減少させた。4)CKA-1083のin vitroでの毒性はW-77に較べて少なかった。以上の結果から、CKA-1083はP-糖蛋白質とGSTとの両者を抑制し、ADM耐性を克服する画期的な薬剤であることが判明した。毒性に関しても少なく、将来的には臨床応用も可能な薬剤であると考えられる。今後はCKA-1083のin vivoに於ける有用性を調べるために、ADM耐性卵巣癌を移植したヌードマウスを使って、CKA-1083のADM効果増強作用を検討する実験を行っていく予定である。

An important problem in overcoming the drug resistance of ovarian cancer is that P-glycoprotein, glucuron-S-transferase (GST) and ADM are related to drug resistance. The purpose of this study is to create a new drug for the treatment of chronic diseases. The results of several hundred kinds of pharmaceutical agents showed that the activity inhibition of P-glycoprotein and GST was significantly reduced by W-77, CKA-1083 and other two kinds of pharmaceutical agents. In addition, the two kinds of agents are different in activity inhibition, 1)CKA-1083 is not antagonistic to GST activity, and W-77 is strongly inhibited. 2)CKA-1083 increased ADM content in ADM resistant cells by about 3 fold. 3)CKA-1083 ADM resistance is overcome, IC50 is reduced by about 10 minutes. 4)CKA-1083 is less toxic in vitro than W-77. The results showed that CKA-1083 could inhibit the expression of GST and ADM. The toxicity is related to less, future clinical use of the drug may not be possible. In the future, it will be determined whether the usefulness of CKA-1083 in vivo can be adjusted, whether it can be used to transplant ADM-resistant ovarian cancer, and whether CKA-1083's ADM-enhancing effect can be discussed.

项目成果

S.-H.Kim et al.: "Inhibition of MDRI gene expression by H-87,a selective inhibitor of AMP-dependent protein kinase." Cancer Letters. 74. 37-41 (1993)

S.-H.Kim 等人：“H-87 抑制 MDRI 基因表达，H-87 是 AMP 依赖性蛋白激酶的选择性抑制剂。”

K.-I.Miyamoto et al.: "Reverse relationship between malignancy and cyclic AMP-dependent protein kinase activity in Yoshida rat ascites hepatomas." Cancer Letters. 72. 179-182 (1993)

K.-I.Miyamoto 等人：“吉田大鼠腹水肝癌中恶性肿瘤与环 AMP 依赖性蛋白激酶活性之间的反向关系。”