癌抑制遺伝子の作用機構

抑癌基因的作用机制

• 批准号: 06283215
• 负责人: 秋山 徹
• 金额: $ 74.88万
• 依托单位: The University of Tokyo (1998-1999)Osaka University (1994-1997)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06283215/
• 关键词: 癌抑制遺伝子; 大腸癌; APC; Wntシグナル; β-catenin; TCF; G蛋白質; Axin; D-Axin; Slimb; βTrCP; ICAT; APCL; SPAL; がん抑制遺伝子; hDLG; b-catenin; D2; WT1; 細胞周期; 大腸がん; DLG; guanylate kinase; ドメイン; SH3ドメイン; armadillo; G1-S移行; Wilms腫瘍; Cyclin-CDR; 細胞同期 /

(1)Wntシグナル伝達経路は癌化や形態形成に重要な役割をはたしている。Wntシグナルによりβ-cateninは安定化しTCF/LEFと複合体をつくり標的遺伝子の転写を活性化する。我々は、新規β-catenin結合蛋白質を見出し(ICATと命名)、ICATがβ-cateninとTCFの相互作用を阻害することにより標的遺伝子の転写活性化を阻害することを明らかにした。さらに、ICATはWntシグナルを阻害することによりXenopusの体軸形成を阻害する活性をもつことを明らかにした。(2)APC遺伝子は家族性大腸腺腫症の原因遺伝子で一般の大腸癌の大多数でも変異をおこしている。我々は、APC遺伝子産物のarmadilloリピートに結合する新規蛋白質を見出しAsefと命名した。APCとAsefは、大腸、海馬など在が一致し、β-cateninを含む複合体を形成していると考えられた。Asefは、Dblファミリーに属すRac特異的なguanine nucleotide exchange factor(GEF)で、APCと結合することにより活性化した。さらに、MDCK細胞にAsefを過剰発現するとAPC依存的に形態変化、rufflingを誘導した。APC-Asef複合体はアクチン細胞骨格ネットワーク、細胞形態、細胞運動などの制御に関与している可能性があると考えられた。

(1) Wnt シ グ ナ ル 伝 da 経 road は canceration や morphogenetic に important cut を な service は た し て い る. Wnt シ グ ナ ル に よ り beta catenin は stabilization し TCF/LEF と complex を つ く り mark heritage 伝 son の planning write を activeness す る. I 々 は, new rules beta - catenin binding protein を shows し (ICAT と named), ICAT が beta catenin と TCF の interaction を resistance against す る こ と に よ り mark heritage 伝 son の planning write activeness を resistance against す る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, ICAT は Wnt シ グ ナ ル を resistance against す る こ と に よ り Xenopus の body axis formed を resistance against す る active を も つ こ と を Ming ら か に し た. (2)APC legacy 伝 offspring 伝 familial colorectal adenoma causes legacy 伝 offspring で general colorectal cancer most で <s:1> variations をお <s:1> て て る る. I 々 伝, APC 伝 offspring, armadilloリピ 々 トに トに, combined with する new regulations on protein を, and found <s:1> Asefと named た た. APC と Asef は, escherichia, haima な ど in consistent が し, beta - catenin を contain む complex を form し て い る と exam え ら れ た. Asef は, Dbl フ ァ ミ リ ー に genus す Rac specific な guanine nucleotide exchange factor (GEF) で, APC と combining す る こ と に よ り activeness し た. Youdaoplaceholder0, MDCK cells にAsefを undergoes すると apC-dependent に morphological changes, rufflingを induces た. APC - Asef complex は ア ク チ ン cells bone ネ ッ ト ワ ー ク, cell morphology, cell movement な ど の suppression に masato and し て い る possibility が あ る と exam え ら れ た.

项目成果

T.Senda et al.: "Expression and localization of the APC tumor suppressor protein in the nervous system"Neuroscience. 83. 857-866 (1998)

T.Senda 等人：“APC 肿瘤抑制蛋白在神经系统中的表达和定位”神经科学。

秋山 徹: "癌抑制遺伝子の最前線" 横田 淳 秋山 徹, 158 (1995)

秋山彻：“抑癌基因的最前沿” 横田淳 秋山彻，158（1995）

R.B.Chandra et al.: "Localization of the GAP family SPAL in the Rat Esophagus and Heart"Medical Electronmicroscopy. (in press).

R.B.Chandra 等人：“大鼠食管和心脏中 GAP 家族 SPAL 的定位”医学电子显微镜。

M.Takemura et al.: "Nucleolar protein B23,1 binds to retinoblastoma protein and synergistically stimulates DNA polymerase alpha activity"J.Biochem. (in press).

M.Takemura 等人：“核仁蛋白 B23,1 与视网膜母细胞瘤蛋白结合并协同刺激 DNA 聚合酶 α 活性”J.Biochem。

H.Nakagawa et al.: "Identification of a brain-specific APC homologue,APCL,and its interaction with β-catenin"Cancer Res. 58. 5176-5181 (1998)

H. Nakakawa 等人：“大脑特异性 APC 同源物 APCL 的鉴定及其与 β-连环蛋白的相互作用”Cancer Res. 58. 5176-5181 (1998)