変異インスリン受容体遺伝子ヘテロ接合体でのインスリン抵抗性の機序の解明

阐明突变型胰岛素受体基因杂合子的胰岛素抵抗机制

• 批准号: 06770800
• 负责人: 高田 康光
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06770800/
• 关键词: インスリン; インスリン受容体; IGF-1; インスリン受容体異常症

(1)トランスフェクションによる変異受容体発現細胞株の作製Leu193、Asp1048、Asp1179の変異インスリン受容体をラット1線維芽細胞に発現させ、クローニングにより細胞株を得た。このうちLeu193とAsp1179の変異受容体の解析を行いそれぞれ報告した(論文1、2)。Asp1179細胞はインスリン受容体が十分に膜に発現せず、この変異受容体の異常の解析のみでハイブリッド作製実験は行わなかった。Leu193変異受容体は受容体生合成の過程の障害は認められたが成熟した変異受容体の機能は正常であった。現在、Asp1048変異受容体を発現させた細胞でwild型の受容体を複合発現した細胞を作製中である。(2)細胞でのインスリン、IGF-1作用の検討変異インスリン受容体とwild型のIGF-1受容体のハイブリッドが形成されているAsp1048細胞での作用が検討できた。インスリン作用はAsp1048細胞では認められなかった。ラット1細胞、Asp1048細胞へのIGF-1結合には差を認めなかったが、Asp1048細胞ではIGF-1によるチミジン取り込みがRat1細胞の約30%に低下していた。同様にIGF-1刺激によるアミノ酸の取り込みも抑制されたが、グルコースからのグリコーゲンへの取り込みは正常であった。IGF-1受容体のin vivoでの自己リン酸化は正常だったが、Glu:Tyrを用いたin vi+voのキナーゼ活性は30%以下に低下していた.IGF-1刺激によるIRS-Iのチロシンリン酸化には差を認めなかった。MAPキナーゼ活性もAsp1048細胞で有意な低下を認めた.このようにインスリン受容体異常症で認めたキナーゼ変異受容体Asp1048は正常IGF-1受容体を介する作用を増殖作用特異的に抑制するdominant negative効果を示した。

(1) Leu193, Asp1048, Asp1179 cell lines can be detected in each cell line, and the cell lines will be isolated. The Leu193 Asp1179 parse line reports reports (articles 1, 2). Asp1179 cells and capacitors are very sensitive to the membrane, and the capacitors are often analyzed in this way. The process of synthesis of Leu193 receptor is not harmful to mature recipient and normal recipient. At present, the Asp1048 receptor has a cell-like receptor and a cell-like receptor is in progress. (2) the function of IGF-1 is similar to that of IGF-1 receptor, and the function of Asp1048 cell is similar to that of receptor. The function of the Asp1048 cell is the same as that of the mother. The first cell, the Asp1048 cell, the IGF-1, the second cell, the second cell, the In the same way, IGF-1 stimulation, acid extraction, inhibition, inhibition and inhibition. IGF-1 receptor "in vivo", "self", "acidify", "normal", "normal", "Glu:Tyr", "low", "low", "active", "low", "low", "IRS-I", "acidizing", "poor", "normal", "low", "IRS-I" and "acidizing". MAP active Asp1048 cells are intentionally low. The Asp1048 of the receptacle, the normal IGF-1 recipient, the mediator, the colonizer, the inhibition, the dominant negative, the fruit.

项目成果

Yasumitsu Takata: "Leu193 mutation in the cysteine rich region of the insulin receptor inhibits the clearuge of the insulin receptor piecursor but not insulin binding" Biochem Biophys Res Commun. 203. 763-772 (1994)

Yasumitsu Takata：“胰岛素受体富含半胱氨酸区域的 Leu193 突变会抑制胰岛素受体的清除，但不会抑制胰岛素结合”Biochem Biophys Res Commun。

Takeshi Immamura: "Two naturally occurring mutations in the kinase comin of insulin receptor accelerate degradation of the insulin receptor and impair the kinase actiry" J.Biol Chem.269. 31019-31027 (1994)

Takeshi Immamura：“胰岛素受体激酶中的两个自然发生的突变加速了胰岛素受体的降解并损害了激酶活性”J.Biol Chem.269。