HPVトランスジェニックマウスを用いた子宮頸癌の発癌機構の解明

子宮頸癌組織にHPVが高率に存在するが、その発癌における分子機構はいまだに解明されていない。HPV DNAを導入したトランスジェニックマウスを作製したとの報告は散見されるが、婦人科癌の発生は認められていない。そこで、我々がすでに行ってきているトランスジェニックマウスの作成過程において、HPVゲノムDNAと種々のプロモーターを組み込み、子宮頸部組織にHPV遺伝子の発現が高く、かつ子宮頸癌が発生するsusceptibilityの高いstrainを作製し、その個体を利用して発癌にいたる宿主側の種々の遺伝子の変化を調べることによりHPVによる発癌機構を解明することを目的として本実験系を計画した。導入する遺伝子の種類によっては、組み込まれた段階でその遺伝子が致死的な作用を示すために個体まで発生しないことがある。そこでまず、我々が行ってきているトランスジェニックマウスの作成過程においても、HPVゲノムが致死的な作用を持たず、個体まで発生し得るということを示すために、まずHPV遺伝子のみを導入したトランスジェニックマウスを作成したところ、その個体発生およびHPVゲノムの取り込みが確認できた。次に、遺伝子導入の際、導入遺伝子の組織特異性を制御するためのプロモーターを同時に組み込む必要がある。HPVゲノムで細胞の癌化を引き起こすうえで重要な役割を演じていると考えられるE6,E7遺伝子をマウスの子宮頸部組織で発現させるために、エストロゲン・レセプターをプロモーターとしてHPVゲノムとともにマウスの胚に導入して発生させるべく実験を行っている段階である。トランスジェニックマウスが得られたら、HPV遺伝子の転写を調べ、子宮頸部組織に高い発現を示すstrainを確立し自然発癌の頻度と組織特異性を検討し、さらに発癌に至った個体について分子遺伝学的な解析を行い、宿主側の遺伝子の変化のプロセスを解析する予定である。

子宮頸癌組織にHPVが高率に存在するが、その発癌における分子機構はいまだに解明されていない。HPV DNAを導入したトランスジェニックマウスを作製したとの報告は散見されるが、婦人科癌の発生は認められていない。そこで、我々がすでに行ってきているトランスジェニックマウスの作成過程において、HPVゲノムDNAと種々のプロモーターを組み込み、子宮頸部組織にHPV遺伝子の発現が高く、かつ子宮頸癌が発生するsusceptibilityの高いstrainを作製し、その個体を利用して発癌にいたる宿主側の種々の遺伝子の変化を調べることによりHPVによる発癌機構を解明することを目的として本実験系を計画した。導入する遺伝子の種類によっては、組み込まれた段階でその遺伝子が致死的な作用を示すために個体まで発生しないことがある。そこでまず、我々が行ってきているトランスジェニックマウスの作成過程においても、HPVゲノムが致死的な作用を持たず、個体まで発生し得るということを示すために、まずHPV遺伝子のみを導入したトランスジェニックマウスを作成したところ、その個体発生およびHPVゲノムの取り込みが確認できた。次に、遺伝子導入の際、導入遺伝子の組織特異性を制御するためのプロモーターを同時に組み込む必要がある。HPVゲノムで細胞の癌化を引き起こすうえで重要な役割を演じていると考えられるE6,E7遺伝子をマウスの子宮頸部組織で発現させるために、エストロゲン・レセプターをプロモーターとしてHPVゲノムとともにマウスの胚に導入して発生させるべく実験を行っている段階である。トランスジェニックマウスが得られたら、HPV遺伝子の転写を調べ、子宮頸部組織に高い発現を示すstrainを確立し自然発癌の頻度と組織特異性を検討し、さらに発癌に至った個体について分子遺伝学的な解析を行い、宿主側の遺伝子の変化のプロセスを解析する予定である。