HPVトランスジェニックマウスを用いた子宮頸癌の発癌機構の解明

子宮頸癌組織にHPVが高率に存在するといわれているが、その発癌における分子機構はいまだに解明されていない。HPV DNAを導入したトランスジェニックマウスを作製し、睾丸腫瘍の発生をみたとの報告があるが、これまでに婦人科癌の発生は認められていない。そこで、我々がすでに行ってきているトランスジェニックマウスの作成過程においてHPVゲノムDNAと種々のプロモーターを組み込み、子宮頸部組織にHPV遺伝子の発現が高く、かつ子宮頸癌が発生するsusceptibilityの高いstrainを作製し、その個体を利用して発癌にいたる宿主側の種々の遺伝子の変化を調べることによりHPVによる発癌機構を解明することを目的として本実験系を計画した。導入する遺伝子の種類によっては、組み込まれた段階でその遺伝子が致死的な作用を示すために個体まで発生しないことがある。そこでまず、我々が行ってきているトランスジェニックマウスの作成過程においても、HPVゲノムが致死的な作用を持たず、個体まで発生し得るということを示すために、まず発癌性がもっとも高いといわれているHPVゲノム遺伝子のみを導入したトランスジェニックマウスを作成したところ、その個体発生が確認できた。次に、遺伝子導入の際、導入遺伝子の組織特異性を制御するためのプロモーターを同時に組み込む実験系を組み立てた。HPVゲノムで細胞の癌化を引き起こすうえで重要な役割を演じていると考えられるE6, E7遺伝子をマウスの子宮頸部組織で発現させるために、エストロゲン・レセプターをプロモーターとしてHPVゲノムとmixtureし、マウスの胚にmicroinjectionを行った。しかし、今のところトランスジェニックマウスの発生はみられず、現在実験継続中である。今後、HPVトランスジェニックマウスが得られたら、HPV遺伝子の転写を調べ、子宮頸部組織に高い発現を示すstainを確立し自然発癌の頻度と組織特異性を検討し、さらに発癌に至った個体について分子遺伝学的な解析を行い、宿主側の遺伝子の変化のプロセスを解析する予定である。また、このような分子生物学的アプローチを用いて、卵巣癌のモデルマウスを作成する計画も検討している。

子宮頸癌組織にHPVが高率に存在するといわれているが、その発癌における分子機構はいまだに解明されていない。HPV DNAを導入したトランスジェニックマウスを作製し、睾丸腫瘍の発生をみたとの報告があるが、これまでに婦人科癌の発生は認められていない。そこで、我々がすでに行ってきているトランスジェニックマウスの作成過程においてHPVゲノムDNAと種々のプロモーターを組み込み、子宮頸部組織にHPV遺伝子の発現が高く、かつ子宮頸癌が発生するsusceptibilityの高いstrainを作製し、その個体を利用して発癌にいたる宿主側の種々の遺伝子の変化を調べることによりHPVによる発癌機構を解明することを目的として本実験系を計画した。導入する遺伝子の種類によっては、組み込まれた段階でその遺伝子が致死的な作用を示すために個体まで発生しないことがある。そこでまず、我々が行ってきているトランスジェニックマウスの作成過程においても、HPVゲノムが致死的な作用を持たず、個体まで発生し得るということを示すために、まず発癌性がもっとも高いといわれているHPVゲノム遺伝子のみを導入したトランスジェニックマウスを作成したところ、その個体発生が確認できた。次に、遺伝子導入の際、導入遺伝子の組織特異性を制御するためのプロモーターを同時に組み込む実験系を組み立てた。HPVゲノムで細胞の癌化を引き起こすうえで重要な役割を演じていると考えられるE6, E7遺伝子をマウスの子宮頸部組織で発現させるために、エストロゲン・レセプターをプロモーターとしてHPVゲノムとmixtureし、マウスの胚にmicroinjectionを行った。しかし、今のところトランスジェニックマウスの発生はみられず、現在実験継続中である。今後、HPVトランスジェニックマウスが得られたら、HPV遺伝子の転写を調べ、子宮頸部組織に高い発現を示すstainを確立し自然発癌の頻度と組織特異性を検討し、さらに発癌に至った個体について分子遺伝学的な解析を行い、宿主側の遺伝子の変化のプロセスを解析する予定である。また、このような分子生物学的アプローチを用いて、卵巣癌のモデルマウスを作成する計画も検討している。