非ベンゾジアゼピン系抗不安薬のGABA_A受容体の多様性に対する分子薬理学的研究

非苯二氮卓类抗焦虑药GABA_A受体多样性的分子药理学研究

• 批准号: 06772210
• 负责人: 廣内 雅明
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06772210/
• 关键词: GABA_A受容体; ベンゾジアゼピン受容体

ベンゾジアゼピン受容体に結合する薬物は、ベンゾジアゼピン誘導体以外にも多数存在することが知られており、近年では非ベンゾジアゼピン系薬物の開発が主流となりつつある。今回、脳内でベンゾジアゼピン誘導体と相互作用すると考えられるものを検索したなかで甲状腺ホルモンであるサイクロキシンに注目した。同様に、その構造上の類似物質であるトリヨードサイロニンやクロロフェニルアラニンなどについても検討したところ、これらはベンゾジアゼピン受容体結合に著名な変化を与えなかった。サイロキシンについては、異性体であるL体とD体の両方について検討したところ、[^3H]フルニトラゼパム結合をL体は100μMで約20%の阻害効果を示したにすぎなかった。それに対し、D体では強い阻害効果を示し、そのIC_<50>値は約3μMであった。そこで、その阻害様式を検討するためにScatchard解析を行なったところ、最大結合数の低下及び結合親和性の低下の両方が確認され、混合型の阻害様式を示した。次に、GABA_A受容体複合体としてどのような影響があるのかを検討するために、GABA刺激下の^<36>CI^-の流入を測定した。上述の薬物についてそれぞれ検討したが、直接GABA刺激下の^<36>CI^-の流入に影響する薬物は認められなかった。そこで、フルニトラゼパムを用いてベンゾジアゼピン受容体を刺激し、GABA刺激下の^<36>CI^-の流入を増化させた条件下において検討した。その結果、トリヨードサイロニン及びL体とD体の両サイロキシンは、ベンゾジアゼピン受容体によるGABA刺激下の^<36>CI^-の流入の増強効果を元のレベルにまで抑制した。以上の結果より、サイロキシンはGABA_A受容体複合体の機能を抑性的に調節する可能性が示唆された。

Most of the compounds in the receptor system exist except for the inducer. However, in recent years, the development of the receptor system has become the mainstream. In the present case, the interaction between the inducer and the thyroid gland may be observed. Similar substances in the same structure are also known as "" and "" in combination with the receptor. The resistance of the L body to the D body is about 20% at 100μM. The resistance of the L body to the D body is about 100μM. The IC_<50>value is about 3μM. The Scatchard analysis was performed to confirm the low binding number and binding affinity of the hybrid type of inhibition model. Secondly, the influence of GABA_A on the receptor complex was discussed, and the influx of ^ CI^-under GABA stimulation <36>was measured. The above mentioned substances are considered to be related to the influx of GABA under direct stimulation<36>. In addition, under the condition of increasing the influx of GABA, the concentration of GABA in the medium and the concentration of GABA in the medium were increased<36>. As a result, the increase in the influx of GABA into the receptor was inhibited by the increase in the concentration of GABA in the receptor<36>. The above results indicate the possibility of regulating the function of GABA_A receptor complex.

项目成果

R.Narihara: "Effects of thyroxine and its related compounds on cerebral GABA receptors : Inhibitory action on benzodiazepine recognition site in GABA_A receptor complex." Neurochemistry International. 25. 451-454 (1994)

R.Narihara：“甲状腺素及其相关化合物对大脑 GABA 受体的影响：对 GABA_A 受体复合物中苯二氮卓识别位点的抑制作用。”