Biochemische Charakterisierung der Interaktion von indirekten und direkten Thymidylatsynthaseinhibitoren mit Topoisomerase-I interaktiven Substanzen als Grundlage einer klinischen Therapieoptimierung

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Direkte Thymidylatsynthase-Inhibitoren (z.B. Raltitrexed) und Topoisomerase-I interaktive Substanzen (z.B. CPT-11) zeigen in der Monotherapie bei soliden Tumoren eine gute antitumorale Aktivität. Die Kombination von indirekten TS-Inhibitoren (5-FU) mit CPT-11 zeigt in vitro und in vivo bei kolorektalen Karzinomen eine synergistische zytotoxische Wirkung, wenn CPT-11 vor 5-FU appliziert wird. Diese präklinischen Daten konnten bereits in mehreren klinischen Studien umgesetzt werden. Im Rahmen des beantragten Projektes soll untersucht werden, ob eine Kombination von direkten TS-Inhibitoren mit Topoisomerase-I interaktiven Substanzen ebenfalls einen synergistischen Wirkmechanismus gegenüber kolorektalen Karzinomzelllinien (HT29, HCT8) aufweist. Einflüsse der Topo-I interaktiven Substanzen auf die mRNA-Expression von Topo-I und -II, cleavable complex formation und DNA-Fragmentierung nach Vorbehandlung mit TS-Inhibitoren soll Gegenstand der Untersuchungen sein. Ebenso soll nach Vorbehandlung mit Topo-I interaktiven Substanzen die zelluläre Aufnahme der direkten TS-Inhibitoren mittel reduziertem Folatcarrier, die zelluläre Polyglutamierung der TS-Inhibitoren, die TS-Expression, TS-Inhibition, Induktion von DNA-Schäden und Veränderungen der Zellzyklenregulation nach Applikation von TS-Inhibitoren evaluiert werden.