Analyse der Signaltransduktionswege und nukleären Expressionskontrolle des humanen Biglykan-Gens bei der Induktion durch TGF-beta und der Repression durch TNF-alpha

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Das kleine leucin-reiche Proteoglykan Biglykan ist funktionell an der Remodellierung der extrazellulären Matrix beteiligt, indem es das Kollagen-Assembly und die TGF-b Aktivität reguliert. Seine Expression ist bei Organfibrosen, der Arteriosklerose und bei desmoplastischen Reaktionen in Karzinomgewebe pathophysiologisch verändert. Die Synthese von Biglykan wird durch TNF-a transkriptionell reprimiert und durch TGF-b auf Ebene mRNA Prozessierung oder des nukleären Exports posttranskriptionell induziert. Die Zielvorstellung dieses Projekts besteht in der Aufklärung der molekularen Mechanismen, über die TGF-b und TNF-a ihre Wirkung auf die Biglykan Expression entfalten. Für die Regulation durch TGF-b sollen nicht nur diejenigen signalübertragenden Moleküle identifiziert und charakterisiert werden, über die das Signal für eine vermehrte Bildung reifer Biglykan mRNA in den Zellkern gelangt, sondern auch geklärt werden, wie dieser Wachstumsfaktor die Akkumulation von fertig prozessierten mRNA Transkripten stimuliert. Im Falle von TNF-a soll geprüft werden, welche cis und trans agierenden Elemente an der TNF-a-induzierten Inhibition der Transkription beteiligt sind. Es wird erwartet, daß die Aufdeckung der molekularen Wirkungsweise von TGF-b und TNF-a auf die Biglykan Synthese es ermöglichen wird, durch gezielte pharmakologische Interventionen die Bildung von Fibrosen und Desmoplasien zu inhibieren und damit die klinischen Probleme besser in den Griff zu bekommen.