環境化学物質の安全性評価に関わるヒト実験動物の薬物代謝酵素の種差に関する研究

与环境化学品安全评价相关的人体实验动物药物代谢酶物种差​​异研究

• 批准号: 06770310
• 负责人: 山崎 浩史
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Osaka Prefectural Institute of Public Health
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06770310/
• 关键词: チトクロームP450; ヒト; ラット; 種差; CYP2A6; CYP2D6; CYP1A1; CYP3A4

くすりの生体に及ぼす効果や毒性に重要な役割を果たしているチトクロームP450(CYP)酵素の種差を実験動物とヒトを用いて検討し、以下の成果を得た。1.CYP2Aサブファミリーに属する酵素は、ヒト,サル,イヌ,モルモット、ウサギ及びラット肝のいずれにおいても検出された。CYP2A酵素に選択的な抗凝血薬クマリンの7水酸化反応には、約20倍の活性の動物種差が認められ、なかでもラットでは検出限界以下であった。一方、テストステロン7α水酸化活性はラットのみ認められた(論文1)。2.降圧薬ブフラロールはヒトで遺伝的多型を示すCYP2D6酵素によって1'位水酸化を受けることが知られている。本反応に対するCYP2D酵素の特異的阻害剤とされるキニジン及びキニンの作用は、これら5種動物とヒト阻害程度が異なった。ラットでは、CYP2D1以外に、雄特異的CYP2C11、CYP1A1/2の関与が示唆された(論文2、3)。3.環境発癌性物質6-アミノクリセンの代謝物ジオール体の代謝的活性化をDNA障害性を指標に検討したところ、ラットではCYP1A1が活性化に関与することが明らかになった。ヒトにおいてはCYP1A1は肝外臓器で発現しており、ヒト肝ではCYP3A4の活性化反応への寄与が示唆された。(論文4)。4.新規免疫抑制剤FK506の代謝物を調べたところ、13位脱メチル化体の他、3種の酸化体が得られた。主要代謝物の生成は、ラット、ウサギ及びヒト肝のいずれにおいてもCYP3Aサブファミリーによって触媒されることが明らかとなり、実験動物がヒトのモデルになりうることが推察された(論文5)。以上、くすりや発癌性物質の代謝に関与するP450酵素分子種や活性に種差が認められる例を明らかにした。今後、ヒトにおけるくすりの安全性、有効性を検討していくためには、実験動物との種差の情報を基に、必要に応じてヒトのP450酵素やその発現系を用いる代謝研究の重要性が示唆された。

く す り の raw に and ぼ す unseen important な "を cut fruit fruit や toxicity に た し て い る チ ト ク ロ ー ム P450 (CYP) enzyme の differentiae を be 験 animal と ヒ ト を with い て beg し 検, the following の を た. 1. CYP2A サ ブ フ ァ ミ リ ー に genus す る enzyme は, ヒ ト, サ ル, イ ヌ, モ ル モ ッ ト, ウ サ ギ and び ラ ッ ト liver の い ず れ に お い て も 検 out さ れ た. CYP2A enzyme に sentaku な of anticoagulant 薬 ク マ リ ン の 7 water acidification anti 応 に は, about 20 times の activity の animal differentiae が recognize め ら れ, な か で も ラ ッ ト で は 検 out under limit で あ っ た. One side, テストステロ <s:1> 7α water acidification activity ラット ラット み み claims められた(paper 1). 2. Drop 圧 薬 ブ フ ラ ロ ー ル は ヒ ト で but 伝 polymorphism を shown す CYP2D6 enzyme に よ っ て 1 'a water acidification を by け る こ と が know ら れ て い る. The anti 応 に す seaborne る の CYP2D enzyme specific resistance against tonic と さ れ る キ ニ ジ ン and び キ ニ ン の は, こ れ ら 5 kinds of animal と ヒ が ト resistance to harm degree different な っ た. Youdaoplaceholder0 ラットで, に other than CYP2D1, male specific CYP2C11, CYP1A1/2 <s:1> and が indicate された(papers 2 and 3). 3. Environmental 発 cancerous material 6 - ア ミ ノ ク リ セ ン の metabolites ジ オ ー ル の metabolic activation of を DNA handicap of を index に beg し 検 た と こ ろ, ラ ッ ト で は CYP1A1 が activeness に masato and す る こ と が Ming ら か に な っ た. ヒ ト に お い て は CYP1A1 は extrahepatic viscera で 発 now し て お り, ヒ ト liver で は CYP3A4 の activeness anti 応 へ の send が in stopping さ れ た. (Paper 4) 4. The new rules immunosuppression tonic FK506 の metabolites を adjustable べ た と こ ろ, 13 メ チ ル mineralization body の he, three の acidification が ら れ た. Main metabolites の generated は, ラ ッ ト, ウ サ ギ and び ヒ ト liver の い ず れ に お い て も CYP3A サ ブ フ ァ ミ リ ー に よ っ て catalyst さ れ る こ と が Ming ら か と な り, be 験 animal が ヒ ト の モ デ ル に な り う る こ と が push examine さ れ た (article 5). Above, く す り や 発 の cancerous material metabolism に masato and す る P450 enzyme molecule や activity に differentiae が recognize め ら れ る example を Ming ら か に し た. In the future, ヒ ト に お け る く す り の security, have a sharper を beg し 検 て い く た め に は, be 験 animal と の differentiae の intelligence を に, necessary に 応 じ て ヒ ト の P450 enzyme や そ の 発 practice while department を い る metabolic research importance の が in stopping さ れ た.

项目成果

4.Yamazaki,H.et al.: "Activation of trans-1,2-dihydro-1,2-dihydroxy-6-aminochysene to genotoxic metabolites by rat and human cytochrome P450." Carcinogenesis. 15. 465-470 (1994)

4.Yamazaki,H.et al.：“大鼠和人细胞色素 P450 将反式 1,2-二氢-1,2-二羟基-6-氨基奇烯激活为基因毒性代谢物。”

2.Yamazaki,H.et al.: "Bufuralol hydoxylation by cytochrome P450 2D6 and 1A2 enaymes in human liver microsomes." Mol.Pharmacol.46. 568-577 (1994)

2.Yamazaki,H.et al.：“人肝微粒体中细胞色素 P450 2D6 和 1A2 酶的布呋洛尔羟化作用。”

1.Yamazaki,H.: "Catalytic roles of rat and human cytochrome P450 2A enzymes in testosterone 7α-and coumarin 7-hydroxylations" Biochem.Pharmacol.48. 1524-1527 (1994)

1. Yamazaki, H.：“大鼠和人细胞色素 P450 2A 酶在睾酮 7α-和香豆素 7-羟基化中的催化作用”Biochem.Pharmacol.48 (1994)。

Shimada,T.et al.: "Methods Mol.Genetics,Vol.5,Gene and Chromosome Analysis" Academic Press, 13 (1994)

Shimada，T.et al.：“Methods Mol.Genetics，Vol.5，基因和染色体分析”学术出版社，13（1994）

3.Mimura,M et al: "Differential roles of cytochrome P450 2D1,2C11,and 1A1/2 in the hydroxylation of dufuralol by liver microsomes." Biochem.Pharmacol.47. 1957-1963 (1994)

3.Mimura,M 等人：“细胞色素 P450 2D1、2C11 和 1A1/2 在肝微粒体对杜呋洛尔羟基化过程中的不同作用。”