Bindungsstellen und regulatorische Domänen von spannungsaktivierten Ca2+-Kanälen für Farnesol

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Spannungsaktivierte Ca2+-Kanäle werden in high-voltage- (HVA) und low-voltage-aktivierte (LVA) Kanäle unterteilt. Die a1CUntereinheit des HVA L-Typ-Kanals bildet die Kanalpore und bildet die Zielstruktur für Farnesol, einem neuartigen körpereigenen L-Typ-Kanalblocker mit antihypertensiver Wirkung. Kürzlich wurden neue a1-Untereinheiten (a1G, a1H, a1I) kloniert, die nach Expression LVA T-Typ-Kanäle induzieren. Die Regulation dieser Kanäle durch Farnesol ist bislang nicht untersucht. Im vorliegenden Forschungsvorhaben sollen die Hypothesen überprüft werden, (i) ob a1C, a1G, a1H und a1I durch Farnesol reguliert werden und (ii) ob spezifische Bindungsstellen/Domänen der a1Untereinheit die Effekte von Farnesol vermitteln. Dazu sollen a1C, a1G, a1H und a1I in Xenopus-Oozyten exprimiert werden, die biophysikalischen Eigenschaften und Regulation dieser Kanäle durch Farnesol sowie "klassische" Ca2+-Kanalblocker in VoltageClamp-Experimenten untersucht werden. Durch Einsatz von Chimären aus a1C mit a1G, a1H bzw. a1I sollen mögliche Bindungsstellen und regulatorische Domänen für Farnesol identifiziert werden. Diese Arbeiten tragen zum Verständnis der Bedeutung von Ca2+-Kanälen bei chronischen Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose und Hypertonie bei und eröffnen damit möglicherweise neue therapeutische Möglichkeiten.