新しいマッピング法を用いたインスリン依存性糖尿病発症遺伝子の解析

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インスリン依存性糖尿病(IDDM)のモデル動物であるNODマウスにおいては第3染色体上に2つの疾患感受性遺伝子(ldd3とldd10)がマップされている。第3染色体中心体側にマップされているldd3の候補遺伝子としてはll2が想定されており、NODではtripletrepeatの回数の違いを含めてコントロールのB10マウスとの塩基配列の違いが報告されている。同じく第3染色体のテロメア側にマップされているldd10の候補遺伝子としてFcgrlが想定されており、NODでは4塩基の欠失の結果、フレームシフトを生じてpremature stop codonが出現する結果、細胞内ドメインが大きく欠損している。ll2のtriplet repeatの回数の違い、およびFcgr1の4塩基欠失を検出するスクリーニング法を今回新たに開発してNOD関連7系統をスクリーニングした結果、NODと同一のアリルを有する系統が各4系統見いだされた。各系統のll2およびFcgrlの塩基配列を決定した結果、NODと同一の塩基配列であることが確認された。同一の塩基配列であることが判明した系統において周辺のマーカーを解析し、パプロタイプを決定した結果、候補遺伝子を含む組換えハプロタイプ(Ancestral haplotype)の存在を見いだした。これら組換えハプロタイプはそれを導入したコンジェニックNODマウスでIDDM発症頻度を検討することにより、各候補遺伝子が真のldd遺伝子であるか否かを同定できることから、極めて重要な知見と考えられる。