新しいストラテジーに基づいた疾患関連遺伝子解析システムの開発と糖尿病への応用

従来、疾患関連遺伝子のクローニングは遺伝子の機能に基づいた解析(ファンクショナルクローニング)および遺伝子の局在に基づいた解析(ポジショナルクローニング)の2つのアプローチにより進められてきたが、糖尿病のような多因子疾患の遺伝子解析には従来とは異なる発想に基づいた新たな遺伝子解析法が不可欠である。本研究では、遺伝背景が均一でありかつヒトNIDDMの優れたモデル動物であるNSYマウスを用いた大規模交配実験を施行し、疾患感受性遺伝子のマッピング・クローニングを進めた。NSYマウスとコントロールC3Hマウスを交配してF1,F2マウスを合計307匹作製し、表現型として各週齢毎のipGTT、インスリン値、身長、体重、脂肪量を解析した。耐糖能が最も悪い群と最も良い群各50例を用いてゲノムスクリーニングを行い、少なくとも3つの疾患感受性遺伝子が異なる染色体上に存在することを見いだした。そこで、これらの遺伝子領域に関してさらに密なマーカー(<10cM間隔)を用いて307匹の全動物を対象に連鎖解析を行い、量的形質のマルチポイント連鎖解析をMAPMAKER-QTLソフトウエアを用いて行った。その結果、Nidd1(lod score9.5),Nidd2(lod score4.3),Nidd3(lod score3.2)の存在が確認された。Nidd1はインスリン分泌、Nidd2,Nidd3はインスリン抵抗性を介して耐糖能障害に関与することが示唆された。さらにNidd3は腹腔内脂肪蓄積にも関与することが明らかとなった。これらの各Nidd遺伝子をクローニングし、その機能を解明することによりにNIDDMの予知、予防が可能となるのみならず、すでに発症している患者の原因治療をも可能となり、悲惨な慢性合併症の撲滅に結びつくことが期待される。

従来、疾患関連遺伝子のクローニングは遺伝子の機能に基づいた解析(ファンクショナルクローニング)および遺伝子の局在に基づいた解析(ポジショナルクローニング)の2つのアプローチにより進められてきたが、糖尿病のような多因子疾患の遺伝子解析には従来とは異なる発想に基づいた新たな遺伝子解析法が不可欠である。本研究では、遺伝背景が均一でありかつヒトNIDDMの優れたモデル動物であるNSYマウスを用いた大規模交配実験を施行し、疾患感受性遺伝子のマッピング・クローニングを進めた。NSYマウスとコントロールC3Hマウスを交配してF1,F2マウスを合計307匹作製し、表現型として各週齢毎のipGTT、インスリン値、身長、体重、脂肪量を解析した。耐糖能が最も悪い群と最も良い群各50例を用いてゲノムスクリーニングを行い、少なくとも3つの疾患感受性遺伝子が異なる染色体上に存在することを見いだした。そこで、これらの遺伝子領域に関してさらに密なマーカー(<10cM間隔)を用いて307匹の全動物を対象に連鎖解析を行い、量的形質のマルチポイント連鎖解析をMAPMAKER-QTLソフトウエアを用いて行った。その結果、Nidd1(lod score9.5),Nidd2(lod score4.3),Nidd3(lod score3.2)の存在が確認された。Nidd1はインスリン分泌、Nidd2,Nidd3はインスリン抵抗性を介して耐糖能障害に関与することが示唆された。さらにNidd3は腹腔内脂肪蓄積にも関与することが明らかとなった。これらの各Nidd遺伝子をクローニングし、その機能を解明することによりにNIDDMの予知、予防が可能となるのみならず、すでに発症している患者の原因治療をも可能となり、悲惨な慢性合併症の撲滅に結びつくことが期待される。