ゲノムワイド点突然変異誘発法を用いた新規糖尿病遺伝子の同定と機能解析

利用全基因组点突变鉴定新的糖尿病基因并进行功能分析

• 批准号: 14657273
• 负责人: 池上 博司
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657273/
• 关键词: 1型糖尿病; 遺伝子; 自己免疫; テーラーメード医療; 糖尿病; 突然変異; 遺伝

1型糖尿病のモデルNODマウスではMHC領域に存在するIdd1が疾患感受性に最も強く関与するが、その本体はクラスII領域のAおよびE遺伝子と考えられている。しかし、クラスII遺怯子にNODと全く同一の塩基配列を有するCTSマウスのMHCを導入したコンジェニックNODマウスでは発症頻度が著明に抑制され、発症週齢も著明に遅延することから、クラスII以外の領域に疾患感受性を規定する第2のコンポーネントIdd16がマップされた。サブコンジェニックマッピングにより、Idd16はクラスIのK領域に限局されることから、領域内の強力な候補遺伝子であるクラスI MHCのK遺伝子の全エクソン(イントロン境界部分を含む)ならびにプロモーター領域の塩基配列を決定した。その結果、抵抗性アリルを有するCTSマウスと感受性アリルを有するNODマウスとの間に10個の一塩基置換(SNP)を見出した。内訳は、プロモーター領域に5個、エクソン2に1個、エクソン4に4個で、プロモーター領域の多型は既知の転写因子結合部位に影響を与えるものではなかったが、エクソン4の3つのSNPはTyr^<191>→His^<191>、Asp^<198>→Lys^<198>という2つのアミノ酸置換をもたらし、K分子のα3ドメインの構造に変化を与えることが示唆された。塩基置換がアミノ酸置換を介してK分子の構造に変化を与えることを検証する目的で、NOD、CTSおよびNOD.CTS-H-2コンジェニックマウスのK分子とモノクローナル抗体との反応性をFACS解析した結果、NODマウスがK^dに対する抗体とのみ反応したのに対して,CTSおよびNOD.CTS-H-2コンジェニックマウスではK^dに加えてK^kに対する抗体とも反応を示し、塩基配列レベルの変化と一致する結果であった。以上の結果より、Idd16の原因としてクラスIのK遺伝子の多型が関与している可能性が示された。ヒト対応領域を検索した結果、ヒトでもクラスI領域に病態に影響を与える遺伝子が存在する可能性が示された。

Type 1 diabetes mellitus (type 1 diabetes mellitus)

项目成果

Ji Q, Ikegami H et al.: "A common polymorphism of uncoupling protein 2 gene is associated with hypertension"J Hypertens. 22. 97-102 (2004)

Ji Q，Ikegami H等：“解偶联蛋白2基因的常见多态性与高血压相关”J Hypertens。

Inoue K, Ikegami H et al.: "High degree of mitochondrial 3243 mutation in gastric biopsy specimen in a patient with MELAS and diabetes complicated by marked gastrointestinal abnormalities"Diabetes Care. 26. 2219 (2003)

Inoue K、Ikegami H 等人：“患有 MELAS 和糖尿病并伴有明显胃肠道异常的患者胃活检标本中存在高度线粒体 3243 突变”糖尿病护理。

Shintani M, Ikegami H, et al.: "Leptin gene polymorphism is associated with hypertension independent of obeisty"J Clin Endocrinol Metab. 87. 2909-2912 (2002)

Shintani M、Ikegami H 等人：“瘦素基因多态性与高血压相关，与肥胖无关”J Clin Endocrinol Metab。

Inoue K, Ikegami H et al.: "Allelic variation in class I K gene as candidate for second component of MHC-linked susceptibility to type 1 diabetes in NOD mouse"Diabetologia. (印刷中). (2004)

Inoue K、Ikegami H 等人：“I 类 K 基因中的等位基因变异作为 NOD 小鼠 MHC 相关 1 型糖尿病易感性的第二个组成部分”Diabetologia（出版中）。

Ikegami H, et al.: "Genetic dissection of type 1 diabetes susceptibility gene, Idd3, by ancestral haplotype congenic mapping"Annals of New York Academy of Science. 958. 325-328 (2002)

Ikegami H 等人：“通过祖先单倍型同源作图对 1 型糖尿病易感基因 Idd3 进行基因解剖”纽约科学院年鉴。