1型糖尿病遺伝子の機能解析に基づくテーラーメード医療の構築

基于 1 型糖尿病基因的功能分析构建定制医疗服务

• 批准号: 15012235
• 负责人: 池上 博司
• 金额: $ 4.8万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012235/
• 关键词: 1型糖尿病; 遺伝子; 自己免疫; テーラーメード医療

1型糖尿病のモデルNODマウスにおいて、疾患感受性に最も強く関与するMHCの領域のIdd1に関して第2のコンポーネント(Idd16)をコンジェニックマッピングによって限局するとともに、領域内の強力な候補遺伝子であるクラスI MHCのK遺伝子の全exon,exon-intron junctionならびに5'上流領域(-700bp)の塩基配列を決定した。その結果、Idd16に抵抗性アリルを有するCTSマウスとIdd16に感受性アリルを有するNODマウスとの間に10個の一塩基置換(SNP)を見出した。その内訳は、5個がプロモーター領域、1個がエクソン2、4個がエクソン4に存在した。ブロモーター領域の多型は既知の転写因子結合部位に影響を与えるものではなかったが、エクソン4の3つのSNPはTyr^<191>(NOD)→His^<191>(CTS)、Asp^<198>(NOD)→Lys^<198>(CTS)という2つのアミノ酸置換をもたらし、K分子のα3ドメインの構造に変化を与えることが示唆された。NODはK^dタイプと同一の塩基配列であったが、CTSおよびNOD.CTS-H-2コンジェニックマウスではK^dタイプの分子がこの2アミノ酸のみK^kタイプに置換した全く新しい分子であることが示された。この塩基置換がアミノ酸置換を介してK分子の構造に変化を与えることを検証する自的で、NOD、CTSおよびNOD.CTS-H-2コンジェニックマウスのK分子をモノクローナル抗体を用いたFACS解析により比較したところ、NODマウスがK^dに対する抗体とのみ反応したのに対して、CTSおよびNOD.CTS-H-2コンジェニックマウスではK^dに加えてK^kに対する抗体とも反応を示し、塩基配列レベルの変化が分子レベルでも反映されていることが示された。以上の結果より、Idd16の原因としてクラスIのK遺伝子の多型が関与している可能性が示された。ヒト対応領域を検索した結果、ヒトでもクラスI領域に病態に影響を与える遺伝子が存在する可能性が示された。

Type 1 diabetes mellitus has the highest susceptibility to NOD, and the highest susceptibility to MHC domain Idd1, Idd16, Idd16, I The results showed that there were 10 single-nucleotide substitutions (SNPs) in Idd 16, and 10 single-nucleotide substitutions in Idd 16. There are 5 different domains, 1 different domain, 2 different domains, 4 different domains. The polymorphism in the domain of K molecules affects the binding sites of known writing factors. The SNP Tyr ^(NOD) → His ^(CTS) → Asp ^(NOD) → Lys ^(CTS) → 2 → 3 → 4 → 5 → 6 → 8 → 9 → 10 → 11 → 12 → 13 → 14 → 15 → 16 → 17 → 18 → 19 → 10 → 11 → 10 → 1<191><191><198><198>NOD is the same base as K ^d, CTS is the same base as NOD. CTS-H-2 is the same base as K ^d, CTS is the same base as NOD. CTS-H-2 is the same base as K ^d. Based on the demonstration that this amino group replacement modifies the structure of the K molecule through amino acid replacement, NOD, CTS and NOD. CTS-H-2 K-molecule can be compared with FACS analysis using the Kroner antibody. Therefore, NOD K-molecule has a good response to the antibody. CTS-NOD. CTS-H-2 is the first to be tested for K ^d, K ^k and K ^k antibodies. The above results show the possible relationship between the polymorphism of the gene and the cause of Idd 16. The results of the field search and the possibility of the presence of the virus in the field are shown.

项目成果

Inoue K, Ikegami H et al.: "Allelic variation in class I K gene as candidate for second component of MHC-linked susceptibility to type 1 diabetes in NOD mouse"Diabetologia. (印刷中). (2004)

Inoue K、Ikegami H 等人：“I 类 K 基因中的等位基因变异作为 NOD 小鼠 MHC 相关 1 型糖尿病易感性的第二个组成部分”Diabetologia（出版中）。

Ji Q, Ikegami H et al.: "A common polymorphism of uncoupling protein 2 gene is associated with hypertension"J Hypertens. 22. 97-102 (2004)

Ji Q，Ikegami H等：“解偶联蛋白2基因的常见多态性与高血压相关”J Hypertens。

Inoue K, Ikegami H et al.: "High degree of mitochondrial 3243 mutation in gastric biopsy specimen in a patient with MELAS and diabetes complicated by marked gastrointestinal abnormalities"Diabetes Care. 26. 2219 (2003)

Inoue K、Ikegami H 等人：“患有 MELAS 和糖尿病并伴有明显胃肠道异常的患者胃活检标本中存在高度线粒体 3243 突变”糖尿病护理。

Ikegami H et al.: "Congenic mapping and candidate sequencing of susceptibility genes for type 1 diabetes in the NOD mouse"Ann NY Acad Sci. 1005. 196-204 (2003)

Ikegami H 等人：“NOD 小鼠 1 型糖尿病易感基因的同源作图和候选测序”Ann NY Acad Sci。

Babaya N, Ikegami H et al.: "Association of I27L polymorphism of hepatocyte nuclear factor 1α gene with high density lipoprotein cholesterol level"J Clin Endocrinol Metab. 88. 2548-2551 (2003)

Babaya N，Ikegami H等：“肝细胞核因子1α基因的I27L多态性与高密度脂蛋白胆固醇水平的关联”J Clin Endocrinol Metab 88. 2548-2551 (2003)