膜結合型増殖因子複合体によるジャクスタクライン機構の解析

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Heparin-binding EGF-1ike growth factor(HB-EGF)はEGFファミリーに属するヘパリン結合性の増殖因子である。HB-EGFは膜結合型前駆体(proHB-EGF)として合成された後、細胞表面でproteolytic cleavageをうけ分泌型(sHB-EGF)となり、細胞外に分泌される。sHB-EGFはEGF受容体(EGFR)に結合し、増殖因子として機能するが、proHB-EGFの生理活性についてはジフテリア毒素受容体として機能すること意外不明である。また、proHB-EGFは膜蛋白質CD9、接着分子integrinα3β1と複合体を形成して細胞間接着部位に局在することから、細胞接着を介した情報伝達(ジャクスタクライン)に機能していることが示唆される。そこで我々はproHB-EGFによるジャクスタクライン機構とその活性発現における複合体構成因子の機能の解明を目的として、まず、proHB-EGFの生理活性の解析と、proHB-EGFの分泌に関わる因子の解析を行い、以下のことを明らかにした。(1) proHB-EGFの生理活性の解析ヒトproHB-EGF発現細胞とヒトEGFR発現細胞との共培養実験系によって、膜結合型HB-EGF(proHB-EGF)は、細胞増殖因子活性を持つ分泌型(sHB-EGF)とは異なり、EGFR発現細胞に対して増殖抑制・アポトーシス誘導活性を示すことが明らがとなった(論文投稿中)。現在、proHB-EGFがEGFR発現細胞に増殖抑制を誘導する分子メカニズムについて解析中である。(2) proHB-EGFからsHB-EGFへの変換機構の解析proHB-EGFからsHB-EGFへの転換には、プロテインキナーゼC(PKC)-δと、これと結合するADAMファミリーのメタロプロテアーゼMDC9が関与していることが明らがとなった(EMBOJ.,17,7260-7272,1998)。現在、さらにこの分子メカニズムについて解析中である。