膜結合型増殖因子proHB-EGFによるEGF受容体を介した情報伝達機構の解析

膜结合生长因子proHB-EGF通过EGF受体的信息转导机制分析

• 批准号: 11139266
• 负责人: 岩本 亮
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139266/
• 关键词: HB-EGF; EGF受容体; 膜結合型増殖因子; ジャクスタクライン; Ectodomain shedding; LPA

我々は、膜結合型増殖因子proHB-EGFによる細胞接着を介した細胞間情報伝達(ジャクスタクライン)機構のメカニズムとその生理的意義の解明を目的として研究を進めており、proHB-EGFがEGF受容体(EGFR)発現細胞に対して細胞増殖抑制・アポトーシス活性を有すること、EGFRの自己リン酸化領域の一部がこの現象に必須であることを最近明らかにした。また、proHB-EGFから分泌型sHB-EGFへの転換(Ectodomeinshedding)にPKC8結合性のADAMファミリーの膜結合型メタロプロテアーゼMDC9が関与していることも最近明らかにした。膜結合型と分泌型の活性が正反対であるような増殖因子の例は他に類を見ないものであり、EGFRが、同じリガンドの膜結合型と分泌型とで異なるシグナルをどのような機構で伝達するのかを明らかにすることが次の重要な問題となる。また、HB-EGFの膜結合型から分泌型への転換機構の解析は、異なった生理活性を持つ膜結合型と分泌型の増殖因子がそれぞれどのような制御機構で機能しているのかという生理的意義を明らかにする上で重要である。これらの事象をふまえ本研究では、proHB-EGFによるEGFRを介した増殖抑制・アポトーシスにおけるシグナル伝達について、特にEGFR発現細胞における機構を解析すること、また、proHB-EGFのEctodomainshedding機構について、これに携わる細胞外生理活性分子の探索とその解析を目的として行った。その結果、以下のことを明らかにした。1.proHB-EGFによるEGFRを介した増殖抑制では、proHB-EGFが引き起こすEGFRの急速で持続的なダウンレギュレーションが原因となり、この過程に細胞内シグナル分子Cblが関与することがわかった。2.HB-EGFの膜結合型から分泌型への転換を担う細胞外分子を探索し、リゾホスファチジン酸(LPA)を同定した。また、LPAの下流で機能する分子として、低分子量GTP結合蛋白質とRac1とMAPキナーゼキナーゼ(MEK1)を同定した。

I 々は, membrane-bound proliferative factor proHB-EGF による cells followed by をmediated した intercellular information 伝达 (ジャクスタクライン) Mechanism のメカニズムとそのphysiological significance の Explain を purpose と し て research を advance め て お り, pro HB-EGF and EGF receptor (EGFR) appear in cells and inhibit cell proliferation and activity.すること、EGFR's own リン acidification field is a part of the phenomenon that must be observed recently.また、proHB-EGFからSecreted sHB-EGFへの転change(Ectodomeinshedding)にPK C8-binding ADAM membrane-bound membrane-bound membrane MDC9 membrane and MDC9 membrane have recently been revealed. Examples of membrane-bound and secreted active proliferative factors, such as EGFR and EGFR. Membrane-bound and secreted type伝达するのかを明らかにすることが时のimportant issueとなる. HB-EGF is a membrane-bound type and a secreted type. It is an analysis of the exchange mechanism. It has a physiological activity that is different from that of HB-EGF. It is a membrane-bound type and a secreted type. The function of the reproductive factor control mechanism is very important.これらの事をふまえThis study is では, proHB-EGF EGFR したproliferation inhibition Manufactured by アポトーシスにおけるシグナル伝达について, 特にEGFR発开户 における OrganizationをANALYSIS すること、また、proHB-EGFのEctodomainshedding organization について、これに carrying わる extracellular physiologically active molecules のExploration とそのANALYSIS をPurpose として行った.そのRESULTS、The following のことを明らかにした. 1. proHB-EGF has the function of inhibiting EGFR, and proHB-EGF has the function of inhibiting EGFR. The reason for the なダウンレギュレーションが reason is that the となり and この process are related to the シグナル molecule Cbl in the cell and the することがわかった. 2. HB-EGF is a membrane-bound type and a secreted type, which is a combination of extracellular molecules and HB-EGF.また, LPA's downstream functional molecule として, low molecular weight GTP-binding protein とRac1 とMAP キナーゼキナーゼ(MEK1) を同定した.

项目成果

Iwamoto,R.,Handa,K.,and Mekada,E.: "Contact dependent growth inhibition and apoptosis of epidermal growth factor(EGF) receptor expressing cells by the membrane anchored from of helparin binding EGF like growth facto"J.Biol.Chem.. 274. 25906-25912 (1999)

Iwamoto, R.、Handa, K. 和 Mekada, E.：“通过锚定于帮助素结合 EGF 样生长因子的膜对表皮生长因子 (EGF) 受体表达细胞的接触依赖性生长抑制和凋亡”J.Biol。

岩本 亮、目加田 英輔: "細胞内物質輸送のダイナミズム"シュプリンガー・フェアラーク社. 198 (1999)

Ryo Iwamoto、Eisuke Mekada：“细胞内物质运输的动态”Springer-Verlag 198 (1999)。