膜結合型増殖因子proHB-EGFによるEGF受容体を介した情報伝達機構の解析

膜结合生长因子proHB-EGF通过EGF受体的信息转导机制分析

• 批准号: 11139266
• 负责人: 岩本 亮
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139266/
• 关键词: HB-EGF; EGF受容体; 膜結合型増殖因子; ジャクスタクライン; Ectodomain shedding; LPA

我々は、膜結合型増殖因子proHB-EGFによる細胞接着を介した細胞間情報伝達(ジャクスタクライン)機構のメカニズムとその生理的意義の解明を目的として研究を進めており、proHB-EGFがEGF受容体(EGFR)発現細胞に対して細胞増殖抑制・アポトーシス活性を有すること、EGFRの自己リン酸化領域の一部がこの現象に必須であることを最近明らかにした。また、proHB-EGFから分泌型sHB-EGFへの転換(Ectodomeinshedding)にPKC8結合性のADAMファミリーの膜結合型メタロプロテアーゼMDC9が関与していることも最近明らかにした。膜結合型と分泌型の活性が正反対であるような増殖因子の例は他に類を見ないものであり、EGFRが、同じリガンドの膜結合型と分泌型とで異なるシグナルをどのような機構で伝達するのかを明らかにすることが次の重要な問題となる。また、HB-EGFの膜結合型から分泌型への転換機構の解析は、異なった生理活性を持つ膜結合型と分泌型の増殖因子がそれぞれどのような制御機構で機能しているのかという生理的意義を明らかにする上で重要である。これらの事象をふまえ本研究では、proHB-EGFによるEGFRを介した増殖抑制・アポトーシスにおけるシグナル伝達について、特にEGFR発現細胞における機構を解析すること、また、proHB-EGFのEctodomainshedding機構について、これに携わる細胞外生理活性分子の探索とその解析を目的として行った。その結果、以下のことを明らかにした。1.proHB-EGFによるEGFRを介した増殖抑制では、proHB-EGFが引き起こすEGFRの急速で持続的なダウンレギュレーションが原因となり、この過程に細胞内シグナル分子Cblが関与することがわかった。2.HB-EGFの膜結合型から分泌型への転換を担う細胞外分子を探索し、リゾホスファチジン酸(LPA)を同定した。また、LPAの下流で機能する分子として、低分子量GTP結合蛋白質とRac1とMAPキナーゼキナーゼ(MEK1)を同定した。

The aim of this study is to elucidate the physiological significance of the cellular signaling mechanism mediated by the membrane-bound growth factor proHB-EGF in the development of EGFR receptor cells. In addition, proHB-EGF is secreted from sHB-EGF, and PKC8 is bound to ADAM. The activity of membrane-bound and secretory types is opposite to each other. Examples of reproductive factors are different from each other. EGFR, EGFR, Analysis of the membrane-bound and secretory regulatory mechanisms of HB-EGF and their physiological activities are important for understanding the physiological significance of membrane-bound and secretory regulatory mechanisms. This study aims to explore the mechanism of proHB-EGF expression in EGFR-mediated proliferation inhibition, apoptosis and apoptosis, especially in EGFR-producing cells, and to analyze the mechanism of proHB-EGF expression in ECtodomainshedding. The results are as follows: 1.ProHB-EGF mediates EGFR proliferation inhibition, proHB-EGF causes EGFR to rapidly persist, causes EGFR to rapidly persist, and processes EGFR to promote Cbl. 2. The membrane-bound, secretory, and extracellular molecules of HB-EGF were investigated and identified. The molecular weight of LPA and its downstream functions are determined by Rac1 and MEK1.

项目成果

Iwamoto,R.,Handa,K.,and Mekada,E.: "Contact dependent growth inhibition and apoptosis of epidermal growth factor(EGF) receptor expressing cells by the membrane anchored from of helparin binding EGF like growth facto"J.Biol.Chem.. 274. 25906-25912 (1999)

Iwamoto, R.、Handa, K. 和 Mekada, E.：“通过锚定于帮助素结合 EGF 样生长因子的膜对表皮生长因子 (EGF) 受体表达细胞的接触依赖性生长抑制和凋亡”J.Biol。

岩本 亮、目加田 英輔: "細胞内物質輸送のダイナミズム"シュプリンガー・フェアラーク社. 198 (1999)

Ryo Iwamoto、Eisuke Mekada：“细胞内物质运输的动态”Springer-Verlag 198 (1999)。