転写因子NFkBをターゲットとしたおとり型核酸医療薬を用いたがん遺伝子治療の開発

使用靶向转录因子NFkB的诱饵核酸药物开发癌症基因治疗

• 批准号: 10153236
• 负责人: 荻原 俊男
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10153236/
• 关键词: NFkB; E2F; がん; 転移; デコイ; 転写因子; 悪えき質

本年度は、おとり型核酸医薬(デコイ)を用いて転写調節因子NFkBをターゲットとしたがんの遺伝子治療の可能性を明らかにした。1) NFkBに対するデコイの作用をアデノカルチノーマコロン26のマウス皮膚への移植モデルを用いて検討した。NFkBデコイの腫瘍内への注入は腫瘍サイズに変化を与えなかったが、、悪疫質の指標である体重減少や食欲減退などは有意な改善を認めた。また、NFkBデコイにより腫瘍内インターロイキン6の産生減少と高カルシウム血症改善が認められ、悪疫質の遺伝子治療が可能であることが明らかになった。一方、転写因子E2Fに対するデコイは、腫瘍サイズ及び悪疫質を改善しなかった。本研究によりサイトカインや接着因子の発現調節を行うNFkBをターゲットとするデコイによりがん悪疫質が改善する事が示され、がん治療のターゲットとしてNFkBが重要であることが明らかになった。特に、インターロイキン6依存性である高カルシウム血症の改善と腫瘍内インターロイキン6抑制も見られ、NFkBを介したインターロイキン6などのサイトカイン活性化が悪疫質に関与していると考えられた。2) マウス細網肉腫M6036の静脈播種による肝転移モデルを弔いて、転写調節因子NFkBに対するデコイの肝転移に対する作用を検討した。NFkBデコイい静脈投与は、肝転移を約90%抑制した。更に,MMCとの併用はMMCの副作用(骨髄抑制など)を増加させることなく、肝転移を抑制した。以上より、がんの肝転移において転写因子NFkBの関与が重要であることを示している。そのメカニズムは、現在検討中であるが、NFkBを介する接着因子の活性化や内皮そのものの活性化抑制によると考えられる。特に、抗がん剤であるMMCとの併用で、副作用を増すことなく、肝転移抑制が可能であることは、遺伝子治療と従来の治療法の併用を考える上で、重要である。

This year, the possibility of gene therapy with the regulatory factor NFkB has been clarified. 1)NFkB is the most effective way to treat cancer. NFkB injection into the swelling, swelling NFkB, NFkB A party, writing factor E2F, and the quality of the disease This study focuses on the regulation of NFkB in the development of diseases and their effects. In particular, the increase in the number of NFkB was due to the increase in the number of NFkB inhibitors. 2)To investigate the effect of NFkB on liver migration during intravenous seeding of M6036 NFkB is about 90% inhibited by intravenous injection. Moreover,MMC and MMC combined with MMC have increased side effects (bone marrow inhibition) and liver metastasis inhibition. The above is a description of the importance of NFkB. NFkB is the mediator of activation and inhibition of endothelial cells. Special, anti-MMC and combination, side effects, liver metastasis inhibition, possible, genetic therapy and combination of therapeutic methods

项目成果

Morishita R, Aoki M.: "Kluwer Academic Publishers(in press)" Functional analy sis of tissue renin-angiotensin Systemu using “Gain and Loss of Function" Approaches ; Invivo test of in vitro Hypothesis. In “Angiotensin" II receptor blockade;physiolgical and

Morishita R，Aoki M.：“Kluwer 学术出版社（正在出版）”使用“功能获得和丧失”方法对组织肾素-血管紧张素 Systemu 进行功能分析；“血管紧张素”II 受体生理学假设的体内测试；和

Morishita R, Yamada S.: "Novel therapeutic strategy for atherosclerosis ribozyme oligonucleotides against apolipoprotein (a) selectively innibit apolipoprotein (a) but not plamminogen gene expression" Ciraulation. 98. 1898-1904 (1998)

Morishita R、Yamada S.：“针对载脂蛋白 (a) 的动脉粥样硬化核酶寡核苷酸的新治疗策略选择性抑制载脂蛋白 (a) 但不抑制纤溶酶原基因表达”Ciraulation。

Kawamura I, Morishita R.: "Intratumoral injection of oligonucleotides to the NFkB binding site iinhibits cachexia in a mouse tumor model." Gene Thrapy. 6. 91-97 (1999)

Kawamura I, Morishita R.：“向 NFkB 结合位点瘤内注射寡核苷酸可抑制小鼠肿瘤模型中的恶病质。”

Morishita R, Yamada S.: "Conditioned medium from HepG2 cells transfected with human apolipoprotin (a) gene stimulates growth of human vascular smoothmuscle cells effects of over expression of human apolipo protein(a) gene" Hypertension. 32. 215-222 (1998)

Morishita R, Yamada S.：“转染人载脂蛋白 (a) 基因的 HepG2 细胞的条件培养基刺激人血管平滑肌细胞的生长，影响人载脂蛋白 (a) 基因过度表达的影响”高血压。

Matsushita H, Morishita R.: "Inhibition of growth of human vascular smooth musele cells by over-expression of p21 gene through inducaion of apoptosis." Hypertension. 31. 493-498 (1998)

Matsushita H、Morishita R.：“通过诱导细胞凋亡，p21 基因过度表达来抑制人血管平滑肌细胞的生长。”