多角的戦略に基づく組換えアデノウィルスによる固形癌の遺伝子治療法の開発

基于多方面策略开发重组腺病毒实体瘤基因治疗

• 批准号: 10153247
• 负责人: 上野 光
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10153247/
• 关键词: Dominan-negative H-Ras; p53; VEGF受容体; 遺伝子治療; アデノウィルス; NFkB; IKBa; 血管新生

1. がん抑制遺伝子p53をヒト肺がん由来の癌細胞に導入するとある種の化学療法剤への感受性が亢進することが明らかとなった(論文印刷中)。2. Dominan-negative H-Ras(RasY57)をヒト膀胱がん由来細胞に導入すると細胞増殖は抑制されないものの寒天培地上での増殖は著しく抑制された。さらにヌードマウスでの腫瘍形成は完全に抑制された。転移や造腫瘍には細胞増殖とは異なる信号伝達系が使われている可能性が示唆されるとともに、D/N Rasのがんの遺伝子治療への応用も示唆された(投稿中)。3. VEGF受容体(Flt-1)のうち細胞外ドメインのみ(さらに免疫グロブリンIgGのFc部分を付加)の可溶型VEGF受容体発現ウイルス(AdVEGF-ExR)を作製し、可溶型受容体を過剰発現させるとVEGFを吸着しその作用をin vitroでもin vivoでも抑制できた。AdVEGF-ExRを感染させた癌細胞はヌードマウスにおいて腫瘍形成ができなかった。さらにAdVEGF-ExRを筋肉に注入し癌細胞を皮下に植えると腫瘍形成が阻止された。筋肉内で産生された可溶型受容体が血流に乗って癌細胞植え付け部に到達し腫瘍増殖に必須の血管新生を阻害した結果と考えられた(投稿中)。がんの血管新生抑制遺伝子療法としての可能性が示された。4. IkBa発現ウイルスを作製した。IkBaの過剰発現によりNFkBの活性化を抑制できた。NFkBシグナルを抑制することでがんのアポトーシスが促進される可能性を検討中である。

1. The gene p53 is inhibited by the introduction of various chemotherapeutic agents into cancer cells (paper in print). 2. Dominan-negative H-Ras(RasY57) inhibits cell proliferation in the bladder and in the cold culture. The formation of tumors in the liver is completely inhibited. The cell proliferation and signal transduction system may be used to indicate the possibility of cell proliferation and D/N Ras gene therapy (submission). 3. VEGF receptor (Flt-1) is a soluble VEGF receptor (AdVEGF-ExR), which can inhibit VEGF uptake in vitro and in vivo. AdVEGF-ExR infection causes cancer cells to form tumors. AdVEGF-ExR is injected subcutaneously into cancer cells to prevent tumor formation. The soluble receptors produced in the muscle are involved in blood flow, cancer cell implantation, and angiogenesis. The possibility of angiogenesis inhibition gene therapy has been demonstrated. 4. IkBa found it easy to control. The activation of NFkB is inhibited by the activation of IkBa. NFkB is a very important tool in the field of communication.

项目成果

Ohashi M,et al.: "Adenovirus-mediated p53 tumor suppressor gene therapy of human gastric cancer cells in vitro and in vivo." Gut. (in press).

Ohashi M 等人：“腺病毒介导的 p53 肿瘤抑制基因治疗人胃癌细胞的体外和体内”。

Yamamoto H, et al: "Roles of H-ras in signaling by TGF-β:H-ras is essential in activation of MAP kinase,partially involved intranscriptional activation by TGF-β but not in signaling of anti-proliferative response of TGF-β" Eur.J.Biochem.in press.

Yamamoto H 等人：“H-ras 在 TGF-β 信号传导中的作用：H-ras 对于 MAP 激酶的激活至关重要，部分涉及 TGF-β 的转录内激活，但不参与 TGF-β 抗增殖反应的信号传导” β”Eur.J.Biochem.in 出版社。

Ishikawa F.: "Autoreactive antibodies following autologous peripheral blood stem cell transplantation." Bone Marrow Transplant. 22. 729-731 (1998)

Ishikawa F.：“自体外周血干细胞移植后的自身反应性抗体。”

Okamura K.: "Identification of a novel bovine serum protein which is involved in human T-cell leukemia virus type I(HTLV-1)-induced syncytium formation." Arch.Virol.144. 1-18 (1999)

Okamura K.：“鉴定出一种新型牛血清蛋白，该蛋白参与人 T 细胞白血病病毒 I 型 (HTLV-1) 诱导的合胞体形成。”

Mtsumoto T,at al: "Pletelet-derived growth factor activates p38 mito gen activated protein kinase through rasdependent pathway shiech important for actin reorbanization and cell miaration." Journal of Biological Chemistry. in press.

Mtsumoto T 等人：“血小板源性生长因子通过 ras 依赖性途径激活 p38 丝裂原激活蛋白激酶，这对于肌动蛋白重组和细胞分化非常重要。”