細胞外マトリクス制御分子群を用いた抗浸潤・転移療法の開発

利用细胞外基质调节分子开发抗侵袭和转移疗法

• 批准号: 15024264
• 负责人: 上野 光
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024264/
• 关键词: CD44; TGF-β; 転移; ヒアルロン酸; 遺伝子導入; 浸潤; MMP; アデノウイルス

細胞外マトリクス(ECM)はがん細胞表面の接着分子を介して信号伝達を行い、がん細胞の運動や増殖を積極的に制御している可能性がある。その機構の解明とECM-がん細胞の機能連関を制御する分子群を用いた抗転移がん治療法の開発を目指す。多くのがん細胞がヒアルロン酸の受容体であるCD44を発現しており、A549細胞ではヒアルロン酸に反応してFAK(Focal adhesion kinase)が活性化し、MMP-2の活性化やMMP-9の産生亢進がおこり、マトリゲルへの浸潤能が亢進した。9種のヒトがん細胞のすべてでTGF-β受容体が発現していたが、TGF-βに反応して同様に浸潤能が上昇した。両者を併用すると浸潤は相乗的に亢進した。細胞外領域のみからなる可溶型CD44および可溶型TGF-β受容体により、ヒアルロン酸およびTGF-βの作用は特異的に抑制された。A549細胞をヌードマウス尾静脈より注入して4週間後に肺組織を観察すると、がん細胞の生着巣が無数に認められた。この生着巣は可溶型CD44または可溶型TGF-β受容体(アデノウイルスを用いて腹腔内へ遺伝子導入)によりそれぞれ65%抑制されたが、両者を併用すると90%の抑制が達成された。HT29細胞による脾臓から肝臓への転移も、可溶型CD44または可溶型TGF-β受容体によりそれぞれ60%抑制された。さらに両者を併用すると転移巣はほとんど認めなかった。ECMとがん細胞の機能連関を阻害する治療戦略の有用性が動物を用いたin vivoのレベルで確認できた。可溶型CD44および可溶型TGF-β受容体はともに分泌蛋白であり、腫瘍近傍や筋肉への遺伝子導入でも組換え蛋白としての血管内投与でも有効性が期待でき、実用性が高い。

Extracellular マ ト リ ク ス (ECM) は が ん cell surface の then molecular を interface し 伝 て signal line を い, が ん を positive cells や の movement raised colonization に suppression し て い る possibility が あ る. そ の institutions の interpret と ECM - が の ん cells function even masato を suppression す る を molecular group with い た resistance planning move が ん therapy の open 発 を refers す. More く の が ん cells が ヒ ア ル ロ の ン acid by let body で あ る CD44 を 発 now し て お り, A549 cell で は ヒ ア ル ロ ン acid に anti 応 し て FAK ((Focal adhesion Kinase) が activeness し, MMP - 2 の activeness や MMP - 9 の produce hyperthyroidism が お こ り, マ ト リ ゲ ル へ の can infiltrate が hyperthyroidism し た. Nine の ヒ ト が ん cells の す べ て で TGF - beta by let body が 発 now し て い た が, TGF - beta に 応 し て with others に infiltration can rise し が た. The two sides を and すると infiltrate すると phase 乗 に hyperactive た た. Extracellular domain の み か ら な る type soluble CD44 お よ び type soluble TGF - beta by let body に よ り, ヒ ア ル ロ ン acid お よ び TGF - beta の effects は specific に suppression さ れ た. A549 cells を ヌ ー ド マ ウ ス caudal vein よ り injection し て に を lung tissue after 4 weeks between 観 examine す る と, が の ん cells with 巣 が countless に recognize め ら れ た. Type こ の with 巣 は soluble CD44 ま た は type soluble TGF - beta by let body (ア デ ノ ウ イ ル ス を with い て intra-abdominal へ heritage 伝 son import) に よ り そ れ ぞ れ 65% inhibition さ れ た が, struck を and す る と の inhibit が reached 90% さ れ た. HT29 cell に よ る splenic か ら routine liver へ の planning move も, soluble CD44 ま た は type soluble TGF - beta by let body に よ り そ れ ぞ れ 60% inhibition さ れ た. Youdaoplaceholder0 and を and すると転 move the nest, を ほとん めな recognize めな った った. ECM と が の ん cells function even masato を resistance against す る treatment 戦 slightly の usefulness を が animals with い た in vivo の レ ベ ル で confirm で き た. Type soluble CD44 お よ び type soluble TGF - beta by let body は と も に secretory protein で あ り, swollen sores near alongside や brawn へ の posthumous son 伝 import で も protein group in え と し て の vascular cast and で も have sharper sex が expect で き, be with high が い.

项目成果

Osaki S: "Transfer of IкBα gene increase the sensitivity of paclitaxel mediated with caspase 3 activation in human lung cancer cell."J Exp Clin Cancer Res.. 22. 69-75 (2003)

Osaki S：“IкBα 基因的转移增加了人肺癌细胞中由 caspase 3 激活介导的紫杉醇的敏感性。”J Exp Clin Cancer Res.. 22. 69-75 (2003)

Zhou A: "Blockade of TGF-β action ameliorates renal dysfunction and histologic progression in anti-GBM nephritis."Kid.Int. 64. 92-101 (2003)

Zhou A：“阻断 TGF-β 作用可改善抗 GBM 肾炎的肾功能障碍和组织学进展。”Kid.Int. 64. 92-101 (2003)

Higuchi Y: "The small GTP-binding protein Rac1 induces cardiac myocyte hypertrophy through the activation of apoptosis signal-regulation kinase 1 and nuclear factor-kB."J.Biol.Ghem.. 278. 20770-20777 (2003)

Higuchi Y：“小 GTP 结合蛋白 Rac1 通过激活凋亡信号调节激酶 1 和核因子 kB 诱导心肌细胞肥大。”J.Biol.Ghem.. 278. 20770-20777 (2003)

Takeya H: "Synergistic effect of sphingosine 1-phospate on thrombin-induced tissue factor expression in endothelial cells."Blood. 205. 1693-1700 (2003)

Takeya H：“1-磷酸鞘氨醇对内皮细胞中凝血酶诱导的组织因子表达的协同作用。”血液。

Chung I-M: "Catheter-based_adenovirus-mediated local intravascular gene delivery of a soluble TGF-a bb b type II receptor using an Infiltrator in porcine coronary arteries : efficacy and complications."EXPERIMENTAL and MOLECULAR MEDICINE. 34. 299-307 (200

Chung I-M：“使用渗透器在猪冠状动脉中进行基于导管的腺病毒介导的可溶性 TGF-a bb b II 型受体的局部血管内基因传递：功效和并发症。”实验和分子医学。