成人T細胞白血病に対する遺伝子工学を用いた治療の開発

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腫瘍性血液疾患の中でも最も予後不良である成人T細胞白血病(ATL)の新しい治療法の開発につながる研究を目指している。ATL細胞は活性化Tリンパ球の性質を有しておりFas-FasL系の活性化によってアポトーシスを効率よく誘導できることよりFas-FasL系のシグナルを介した治療法の開発を行う。1) ATL細胞はTPA,ConA刺激によってもFasLの発現誘導が認められずFasL遺伝子の発現抑制が起こっていると考えられる。我々はFasL遺伝子にメチル化が起こっていることをMethylation-speciflc PCRで証明した。また脱メチル化を起こす5-aza-2'-deoxycytidine(5-Aza-CdR)で処理するとFasLの発現誘導が認められ、この発現はTPAなとの刺激で相加的に増強された。2) 5-ka-CdRによりFasL遺伝子を発現させたATL細胞株ではアポトーシスが誘導されることをAnnexinVを使った解析で明らかにした。また、このアポトーシスはFas-Fc chimeraによって抑制されることよりFas-FasL系のシグナルが、このアポトーシスに関与していることが示された。3) ATL細胞においてはFasL遺伝子のメチル化に加えてp16遺伝子のメチル化も高率に(89%)存在しており脱メチル化を起こす5-Aza-CdRがp16遺伝子の再発現と増殖抑制を起こすことを明らかにした。