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変異型ヘルペスウイルス単一ベクターシステムによる脳腫瘍の複合的遺伝子治療

使用突变疱疹病毒单载体系统对脑肿瘤进行复杂基因治疗

基本信息

批准号：
10153262
负责人：
矢崎貴仁
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、組換え複製型単純ヘルペスウイルス(HSV)G207による抗腫瘍効果に、浸潤に関与するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の抑制因子であるTIMP-2または腫瘍免疫を誘導するサイトカインを組み合わせた単一ベクターシステムを開発し、ウイルス療法を基盤とした効率の高い治療方法を探る。G207は、HSV-1のゲノムがらICP6とICP34.5を不活化させたもので、腫瘍細胞でのみ複製増殖し細胞を障害させることがすでに申請者らによって明らかにされている。G207はガンシクロビルに対する高感受性と温度感受性を獲得しており、臨床応用への安全性も高い。しかし、非常に速い速度で増殖中の腫瘍では、ウイルスの複製増殖が腫瘍の増殖に追い付かず、治療効果が十分に得られなかった。そこで本研究ではTIMPまたはサイトカインを発現するプラスミドベースのdefective HSV vectorの作製を行い、それぞれin vitro、in vivoの両系で抗腫瘍効果の検討を行った。in vitro,in vivo双方にてdefective particleより発現される因子の発現を確認後、plaque forming assay,transwell chamber assay,single step growth assayを行った。helper virusのtiterを合わせるとどれも抗腫瘍効果に差は認められず、TIMP2発現系を組み合わせた場合のみ、transwellでの細胞浸潤が抑制された。in vivoでは、皮下腫瘍移植系でTIMP2とIFN-γ発現の効果が認められたが、頭蓋内腫瘍移植系ではTIMP2の発現効果が著明であった。組み合わせる因子の検討は今後の課題であるが、この系によって複製ウイルスを用いたウイルス療法の増強効果が得られる事が明らかとなった。今後脳腫瘍以外の癌について、応用をはかる予定である。

This study explored the development of anti-tumor therapy based on HSV G207 and TIMP-2 as an inhibitor of tumor immunity induction. G207, HSV-1, and the like are required to be activated by ICP6 and ICP34.5, and to be replicated and propagated by tumor cells. G207 has high sensitivity to temperature and high safety for clinical use. The growth rate of the tumor is very high. The replication rate of the tumor is very high. The treatment rate is very high. In this study, TIMP was found to be an effective anti-tumor vector in vitro and in vivo. In vitro,in vivo, after confirmation of the occurrence of the defective particle, plaque forming assay,transwell chamber assay,single step growth assay. Helper virus titers are used to inhibit cell infiltration in the presence of anti-tumor agents. TIMP-2 and IFN-γ production in vivo and subcutaneous tumor transplantation lines were identified. TIMP-2 production in cranial tumor transplantation lines was also identified. The combination of these factors will lead to the development of future problems. In the future, the cancer outside the tumor will be removed, and the use will be determined.