免疫細胞の増殖分化におけるサイトカイン受容体gp130の役割の解析

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gp130は、IL-6ファミリーサイトカインの受容体の共通のサブユニットである。gp130を介するシグナルは、(1)細胞膜近傍領域に結合するチロシンキナーゼJAKからの直接のシグナル、(2)チロシン759のリン酸化依存性に活性化されるチロシン脱リン酸化酵素SHP-2を介するシグナル、(3)gp130C末端YXXQモチーフのチロシンリン酸化依存性に活性化されるSTAT3を介するシグナルに大別することができる。本研究において、JAKから直接リン酸化されSHP-2,PI-3kinaseと結合する120kDの分子をGab1と同定した。Gab1は、チロシン759リン酸化依存性のERK MAPkinaseの活性化に関与していること、PI-3kinaseがGab1からERKへのシグナルに関与していることを見い出した。さらに、Gab1の相同分子である新規分子Gab2 cDNAを同定し、サイトカインのみならず成長因子、T・Bリンパ細胞上の抗原受容体の刺激によりGabl,Gab2蛋白がチロシンリン酸化されることを見い出した。また、マウスB前駆細胞株を用いた増殖シグナルの解析から、STAT3を介するシグナルが細胞周期Gl-S期移行に必須であること、特にcyclin dependentkinaseの活性化囚子cyclin D2,D3,A,cdc25Aの正の制御、抑制因子p21,p27の負の制御に重要な役割を演じていることを見い出した。