マウス四肢形態形成の遺伝的制御機構の研究

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(1) 国立遺伝学研究所で発見同定された軸前側多指症変異であるRim4突然変異を日本産野生マウス由来のMSM系統に導入すると、その表現型が顕著に抑制されることが知られている。MSM系統を含む交配実験よって、Rim4の表現型を抑制する修飾遺伝子がMSM系統に存在すると考えられた。Rim4表現型を抑制しないNZB系統とMSM系統を交配したF1個体にRim4ヘテロ個体を交配した連鎖解析によってこの修飾遺伝子の染色体マッピングを行った。この結果、修飾遺伝子が第2染色体上にマップされるlst突然変異と強く連鎖することが明らかになった。(2) lst突然変異が、マウス発生肢芽前端で領域特異的に発現するホメオボックス遺伝子Alx4の機能欠損であることを奈良先端大学の小椋らとの共同研究で明らかにした。lstマウスでは、shh遺伝子の肢芽前端での異所的発現を示し、結果として生じる多指症はRim4の表現型と極めて類似する。Rim4とlstの交配によって、lstはRim4の表現型を増幅することが判明した。(3) Alx4(lst)遺伝子のコーディング領域の塩基配列を異なるマウス系統間で比較した結果、MSM系統では、ホメオドメイン上流に3点のアミノ酸配列の多型が存在した。これらの結果を総合すると、Alx4がRim4修飾遺伝子そのものである可能性が示された。(4) Rim4変異体とMSM系統におけるAlx4の発現パターン解析を行った結果、差異は認められなかった。このことは、Rim4、Alx4の相互作用が蛋白質レベルで起こっていること示唆している。最近、Alx4と同じファミリーに属するCart-1が、Alx4とへテロダイマーを形成することが示され、四肢発生において、このヘテロダイマーに結合する因子の存在が示唆されている。おそらくRim4はこの因子ような機能を持つと予想される。