Wechselwirkungen von Blut-Hirnschranken-Proteinen und deren Regulation

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Die molekulare Struktur, Funktion und Regulation der aus Gehirnkapillarendothelzellen (EZ) bestehenden Blut-Hirnschranke (BHS) ist unklar. In Vorarbeiten wurde eine Signalkette nachgewiesen, die NO/cGMP-abhängig ein Zytoskelett-/Zellkontaktprotein (vasodilator stimulated phosphoprotein, VASP) phosphoryliert und die paraendotheliale Dichtheit moduliert. Es ist unbekannt, wie VASP die BHS beeinflußt. Zwischen VASP, dem junctionalen Protein ZO-1 und dem transmembranalem tight junction-Protein Occludin befinden sich potentielle Bindungsstellen. Insgesamt wird von der Hypothese ausgegangen, daß entsprechende Signalelemente über VASP oder ZO-1 Occludin regulieren. Deshalb wird zuerst das Ziel verfolgt, Wechselwirkungen zwischen diesen drei Proteinen nachzuweisen und zu lokalisieren. Dabei sind auch unbekannte Bindungsproteine zu identifizieren. Anschließend werden aufgefundene Bindungen unter dem Einfluß geeigneter Effektoren untersucht, die bekanntermaßen BHS-Funktionen modulieren (z.B. Phosphorylierung, Zell-Interaktionen). Es werden wesentliche Aufschlüsse über die Struktur und Funktion von tight junctions und damit der BHS erwartet. Das Projekt, das auch der Auffindung neuer Proteinbindungsmechanismen dient, ist eine entscheidende Voraussetzung für eine zielgerichtete Beeinflussung der BHS und damit für neue pharmakologische Ansätze.