raftによる神経細胞の分化・生存のシグナルの調節機構の解明

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我々は、これまで神経疾患の新しい治療法開発を目指して種々の検討をしてきた。神経系組織の分化生存に必須の役割を果たすNGFをはじめとする神経栄養因子に着目し、その細胞内情報伝達を活性化させる内因性生理物質の探索をおこなってきており、神経細胞膜中のカヴェオラ(CV)という特殊な構造物中に多量に存在するGM1ガングリオシド(GM1)が神経栄養因子受容体のTrkを活性化させること、またその作用はGM1とTrkが強固に結合することが必要であることを見つけてきた。本年度の本研究では1)Trk中のGM1結合部位の同定、2)その結合部位を欠くdeletion mutant cDNAの作成とそのstable transfectantを作成し、3そのstable transfectant中のTrkのプロセッシングヘの影響とCV形成に対する影響を明らかにすることを目的に実験を進めた。その結果、1)GM1の結合部位はTrkのjuxtamembraneのextracellular側の糖鎖付加部位近辺であること、2)この結合部位を欠くdeletion mutantのTrkは細胞内プロセッシングに異常を来し正常に細胞膜にtargettingされないこと、またこの変異TrkはNGFに反応せず常に活性化された状態になっていることを見い出した(論文投稿中)。この結果をもとに、こうした変異Trkを発現する細胞系を用いて、CV機能に及ぼす影響を明らかにすると共にTrk始点とする細胞内情報伝達系への作用を主にキナーゼカスケードの観点から明らかにした。