コレセプター作用型エイズ治療薬開発のための基礎研究

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最近、我々はRANTES ( regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted ) のアミノ末端部の部分アミノ酸配列をもとに、抗HIV-1ペプチド、Ac-Ser-Pro-Tyr-Ser-Ser-Asp-Thr-Thr-Pro-Ala-NH2 を見いだした。本年は、このペプチドの1-9位を順にAla置換した類縁体を合成し、CCR5遺伝子を導入したHeLa細胞(MAGI-CCR5) とマクロファージ指向性HIV-1であるJR-CSFとを用いたin vitro 感染系において、それらの抗HIV-1活性を評価し、以下の結果を得た。1. MAGI-CCR5 系では末梢血単核球系に比べ、数十から百倍程度高濃度を要した。2. Pro2、Tyr3、Asp6のAlaへの置換は、抗HIV-1活性を完全に消失させた。3. Ser4、Thr8、Pro9のAlaへの置換は、抗HIV-1活性を大きく減弱させた。4. Ser1、Ser5、Thr7のAlaへの置換は、抗HIV-1活性を全く低下させないか、やや向上させた。これらの結果より、Pro2、Tyr3、Asp6は抗HIV-1活性に非常に重要なアミノ酸残基であることが解った。また、Ser1、Ser5、Thr7は構造変換の可能な部位であり、この部分の適切な構造改変により、より高活性な誘導体の得られる可能性のあることが示唆された。(Y. Nishiyama, T. Murakami, H. Nakashima, S. Shikama, K. Kurita, N. Yamamoto, 投稿準備中)